Cancro: nuovo obiettivo trovato per i tumori resistenti ai farmaci

La rapamicina e i farmaci che agiscono come tali hanno un effetto limitato contro molti tumori perché i loro tumori sono resistenti a loro. Ora, la scoperta di un meccanismo di crescita cellulare potrebbe portare a nuovi farmaci che superano questa resistenza in alcuni tumori.
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Potrebbe esserci un modo nuovo di affrontare la resistenza ai farmaci nel cancro?

Il meccanismo coinvolge un complesso proteico precedentemente sconosciuto chiamato target di mammifero del complesso di rapamicina 3 (mTORC3).

Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis, TN, l’hanno incontrato per caso mentre stavano facendo un esperimento.

Il loro studio è l’argomento di un articolo che ora è presente nella rivista Science Advances .

“Questo nuovo complesso”, spiega l’autore senior dello studio Gerard C. Grosveld, che è il presidente del dipartimento di genetica dell’ospedale, “non è stato sullo schermo radar di nessuno, anche se i complessi mTOR sono stati studiati negli ultimi 25 anni”.

Lui e il suo team descrivono il risultato come un “cambio di paradigma” nella nostra comprensione di un importante meccanismo di crescita cellulare e dichiarano che offre un “nuovo obiettivo per lo sviluppo di farmaci antitumorali”.

Regolatore di crescita cellulare

Il bersaglio enzimatico dei mammiferi (o meccanici) della rapamicina (mTOR) svolge un ruolo chiave nel controllo dei processi cellulari cruciali; regola la crescita e la mantiene in uno stato di equilibrio.

L’attivazione anormale di mTOR appare come un fattore in un ” numero crescente ” di malattie; così come il cancro , questi includono neurodegenerazione, diabete di tipo 2 e obesità .

Nel cancro, l’attivazione anomala di mTOR favorisce la crescita del tumore . La rapamicina, così come i farmaci che agiscono come tale – conosciuti come rapalog – sono progettati per fermare questo bloccando mTOR.

La maggior parte dei rapalog, tuttavia, ha un effetto limitato nel cancro perché le cellule tumorali sono resistenti a loro.

Gli scienziati avevano già rivelato che mTOR esercitava la sua ampia influenza all’interno di due grandi complessi proteici: mTORC1 e mTORC2.

Grosveld e il suo team, tuttavia, recentemente hanno trovato prove che suggeriscono che potrebbe esserci un terzo complesso di proteine ​​mTOR e che una proteina del fattore di trascrizione chiamata ETV7 l’ha assemblata.

L’esperimento che ha suggerito questo ha anche rivelato che l’ETV7 iperattivo era collegato all’MTOR iperattivo.

ETV7 assembla mTORC3

Ricercando attraverso diverse fonti di dati sul cancro genomico, gli investigatori hanno rivelato che ETV7 era sovraespresso in modo anomalo in una grande proporzione di casi in diversi tipi di cancro.

Il team ha riscontrato la sovraespressione di ETV7, ad esempio nella leucemia mieloide acuta , nella leucemia linfoblastica acuta , nei “tumori solidi pediatrici”, in un tipo di tumore cerebrale pediatrico chiamato medulloblastoma e nel cancro del fegato .

Successivamente, hanno effettuato test di coltura cellulare e hanno scoperto che ETV7 ha causato il mTOR a diventare iperattivo e che questa crescita cellulare accelerata.

Gli scienziati erano tuttavia confusi dal fatto che ETV7 non sembrava fare questo come parte dei complessi proteici mTORC1 o mTORC2.

Alla fine, dopo un altro gruppo di esperimenti, hanno scoperto che ETV7 stava orchestrando l’assemblaggio di un complesso di proteine ​​mTOR distinto al quale assegnavano il nome mTORC3.

Rimozione della resistenza alla rapamicina

Questi esperimenti hanno confermato che né mTORC1 né mTORC2 contenevano ETV7 e hanno dimostrato che mTORC3 era completamente resistente alla rapamicina.

Gli scienziati hanno poi dimostrato che la cancellazione di ETV7 in cellule tumorali resistenti alla rapamicina li ha resi vulnerabili al farmaco.

Un’ultima serie di test su topi geneticamente modificati per sviluppare tumori nei loro muscoli ha mostrato che la produzione di mTORC3 ha reso i tumori più aggressivi e accelerato la loro crescita.

I ricercatori ora progettano di trovare farmaci che bloccano mTORC3 prendendo di mira ETV7. Essi suggeriscono che la combinazione di un tale farmaco con quelli che hanno come bersaglio mTORC1 e mTORC2 potrebbe rendere molti tumori vulnerabili ai rapalog che sono altrimenti resistenti a loro.

Abbiamo sviluppato dati solidi per l’esistenza di mTORC3 e ora stiamo cercando di isolare e identificare i componenti del complesso.”

Gerard C. Grosveld

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Cancro al seno: la scoperta di un nuovo fattore può migliorare la terapia

Una nuova ricerca ha trovato ancora un altro meccanismo coinvolto nello sviluppo del cancro al seno. Questa scoperta potrebbe portare a approcci terapeutici più mirati in futuro, spiegano gli scienziati.
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Un giocatore appena scoperto nel cancro al seno può portare a terapie migliori in futuro.

I Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) stimano che circa 120.000 donne e 2.100 uomini sono diagnosticati con cancro al seno ogni anno in Italia.

Alcuni dei principali fattori di rischio per il cancro al seno includono età, densità mammaria e se esiste una storia familiare della condizione.

Al momento, il tumore al seno viene trattato mediante chemioterapia , terapia ormonale, radioterapia o chirurgia quando necessario.

Tuttavia, i ricercatori sono costantemente alla ricerca di nuovi bersagli terapeutici; sperano di sviluppare trattamenti più efficaci.

Recentemente, il Dr. Charles Clevenger e il team, presso il Massey Cancer Center della Virginia Commonwealth University a Richmond, hanno scoperto che un enzima che è coinvolto nella produzione del latte materno può anche svolgere un ruolo nello sviluppo del cancro al seno.

I ricercatori riportano la loro scoperta in un articolo ora pubblicato sulla rivista Cancer Research .

La rimozione di un enzima rallenta il cancro

Il Dr. Clevenger e colleghi hanno prima notato che un enzima chiamato ciclofilina A (CypA) controlla un percorso genetico noto come Jak2 / Stat5, che svolge un ruolo chiave nello sviluppo delle ghiandole mammarie, che sono le ghiandole che esprimono il latte nei seni.

Tuttavia, la segnalazione di Jak2 / Stat5 è anche coinvolta nella crescita dei tumori al seno.

Quando i ricercatori hanno provato a cancellare CypA in modelli di topo con estrogeni positivo per il recettore cancro al seno e il cancro al seno estrogeno-recettori negativi, ha inibito l’attività cancerogena di segnalazione Stat5.

Così facendo, gli scienziati hanno rallentato – e in alcuni casi addirittura fermato – la crescita delle cellule di cancro al seno nei roditori.

“Questa ricerca identifica [CypA] come un obiettivo rilevante per l’intervento terapeutico nel cancro al seno”, spiega il dott. Clevenger.

Prosegue dicendo: “Poiché i farmaci approvati dalla Food and Drug Administration sono disponibili per inibire l’azione di CypA, la traduzione di questi risultati in pazienti affetti da cancro al seno dovrebbe essere rapida.”

I ricercatori sono stati valutati sulla potenziale importanza di CypA nel cancro al seno da precedenti studi condotti dal Dr. Clevenger, che hanno esaminato le vie di segnalazione della prolattina (PRL), che è un ormone che stimola la produzione di latte materno.

Nella sua precedente ricerca , il dott. Clevenger ha dimostrato che la segnalazione del recettore PRL (PRLr) svolge un ruolo nella crescita dei tumori al seno.

Inoltre, quando ha esaminato i percorsi genetici legati alla segnalazione PRLr – che includono Jak2 / Stat5 – ha anche scoperto che CypA ha svolto un ruolo importante nell’attivazione di questi percorsi.

Allattamento incastrato nei modelli murini

Nel presente studio, i ricercatori hanno anche scoperto che anche quando hanno rimosso CypA dai topi, non ha influenzato la loro capacità di esprimere il latte.

“Questo studio ha dimostrato molte somiglianze con altri modelli di topo con perdita di funzione della via di segnalazione PRL-PRLr-Jak2 / Stat5”, osserva Clevenger.

Tuttavia, ciò che distingue i modelli di topo privi di CypA dagli altri modelli di delezione genetica è stata la capacità dei topi di allattare e nutrire con successo la loro prole, nonostante la perdita di un enzima fondamentale per lo sviluppo della ghiandola mammaria.”

Dr. Charles Clevenger

Secondo il team, questo suggerisce che, mentre la segnalazione di Jak2 / Stat5 potrebbe essere stata significativamente indebolita dalla cancellazione di CypA, potrebbe non essere stata completamente disattivata.

Questa è la prima volta che uno studio ha esplorato il ruolo di questo enzima chiave nello sviluppo del cancro al seno e gli scienziati sperano che la loro scoperta possa portare a terapie più mirate.

“Nessuno studio fino ad oggi aveva precedentemente esaminato la perdita della funzione CypA durante lo sviluppo mammario e la formazione del cancro “, afferma Dr Clevenger.

Identificata la causa della Sclerosi Multipla. Farmajet news

Non è ancora chiaro cosa causa la sclerosi multipla, ma una nuova ricerca si chiude sui meccanismi del sistema immunitario difettoso coinvolti nello sviluppo di questa condizione.
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Una nuova ricerca ha identificato un altro tipo di cellula immunitaria che può svolgere un ruolo nella SM.

La sclerosi multipla (SM), che è una malattia autoimmune, induce il sistema immunitario ad attaccare erroneamente la mielina.

La mielina è la sostanza che ricopre gli assoni, che sono le proiezioni che consentono ai neuroni di connettersi e trasmettere informazioni.

Questo processo è noto come demielinizzazione e influenza il corretto funzionamento del sistema nervoso centrale .

La condizione è caratterizzata da problemi di equilibrio e coordinazione, oltre che dalla vista, per citarne solo alcuni dei suoi effetti. In Italia , la SM colpisce 250.000-350.000 persone.

I ricercatori non sanno ancora con certezza quali siano le cause della SM, ma a poco a poco stanno scoprendo i meccanismi in gioco e rivelando più colpevoli cellulari coinvolti.

Ora, il neurologo Roland Martin e l’immunologo Mireia Sospedra – presso l’Università di Zurigo e l’Ospedale universitario di Zurigo, entrambi in Svizzera – e colleghi hanno dimostrato che un tipo di cellula immunitaria chiamata cellule B è la chiave per le reazioni autoimmuni che caratterizzano la SM.

In uno studio i cui risultati sono ora pubblicati sulla rivista Cell , gli scienziati spiegano che le cellule B influenzano l’attività di un altro tipo di cellula immunitaria, le cellule T, che quindi causano l’ infiammazione .

Siamo stati in grado di mostrare per la prima volta che alcune cellule B – le cellule del sistema immunitario che producono anticorpi – attivano le cellule T specifiche che causano l’infiammazione nel cervello e le lesioni delle cellule nervose”.

Roland Martin

Le cellule B influenzano le cellule T

Gli studi sulla SM tenderanno a concentrarsi sul ruolo svolto dalle cellule T nello sviluppo di questa condizione, dal momento che le cellule T hanno il compito di innescare una risposta immunitaria adeguata una volta che rilevano la presenza di agenti patogeni.

Quando le cellule T si guastano e confondono le cellule sane nel corpo per i patogeni, questo provoca lesioni e infiammazioni dannose, associate a malattie autoimmuni come la SM.

Martin e colleghi, tuttavia, hanno scoperto che le cellule T potrebbero essere erroneamente attivate da altre cellule immunitarie specializzate: le cellule B.

Questo è diventato evidente ai ricercatori dopo aver osservato gli effetti di alcuni farmaci usati per trattare la SM.

Martin afferma: “Una classe di farmaci per la SM denominati Rituximab e Ocrelizumab ci ha portato a credere che le cellule B abbiano svolto un ruolo importante nella patogenesi della malattia”.

Questi farmaci, notano gli autori, arrestano l’infiammazione del cervello rimuovendo le cellule B, il che suggerisce che queste cellule immunitarie siano in definitiva responsabili dell’attività delle cellule T.

Una catena di reazioni

Al fine di comprendere meglio il ruolo svolto dalle cellule B nell’infiammazione, i ricercatori hanno analizzato campioni di sangue da persone con SM attraverso un metodo sperimentale in vitro.

Hanno notato che le cellule B interagivano con cellule T specializzate, aumentando la loro attività e influenzandole per dividersi di più, alimentando così il loro ciclo di attacco.

È diventato chiaro che le cellule B erano la causa dell’attività delle cellule T perché, quando hanno eliminato il primo, quest’ultimo ha smesso di proliferare.

“Ciò significa che ora possiamo spiegare il meccanismo precedentemente poco chiaro di questi farmaci MS”, spiega Martin.

Gli investigatori notano inoltre che le cellule T attivate che hanno studiato nei campioni di sangue includono la popolazione di cellule T che sono attive nell’infiammazione cerebrale correlata alla SM.

Martin e il suo team suggeriscono che le cellule T sono in grado di leggere entrambe le proteine ​​rilasciate dalle cellule B e riconoscere le cellule nervose nel cervello. Gli scienziati dicono che le cellule T vengono attivate per la prima volta nel sangue periferico, solo per migrare al cervello, dove finiscono per attaccare la mielina.

“I nostri risultati non solo spiegano come i nuovi farmaci MS entrano in vigore, ma aprono anche la strada a nuovi approcci nella ricerca di base e nella terapia per la SM”, afferma Martin.