Potrebbe esserci un modo nuovo di affrontare la resistenza ai farmaci nel cancro?
Il meccanismo coinvolge un complesso proteico precedentemente sconosciuto chiamato target di mammifero del complesso di rapamicina 3 (mTORC3).
Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis, TN, l’hanno incontrato per caso mentre stavano facendo un esperimento.
Il loro studio è l’argomento di un articolo che ora è presente nella rivista Science Advances .
“Questo nuovo complesso”, spiega l’autore senior dello studio Gerard C. Grosveld, che è il presidente del dipartimento di genetica dell’ospedale, “non è stato sullo schermo radar di nessuno, anche se i complessi mTOR sono stati studiati negli ultimi 25 anni”.
Lui e il suo team descrivono il risultato come un “cambio di paradigma” nella nostra comprensione di un importante meccanismo di crescita cellulare e dichiarano che offre un “nuovo obiettivo per lo sviluppo di farmaci antitumorali”.
Regolatore di crescita cellulare
Il bersaglio enzimatico dei mammiferi (o meccanici) della rapamicina (mTOR) svolge un ruolo chiave nel controllo dei processi cellulari cruciali; regola la crescita e la mantiene in uno stato di equilibrio.
L’attivazione anormale di mTOR appare come un fattore in un ” numero crescente ” di malattie; così come il cancro , questi includono neurodegenerazione, diabete di tipo 2 e obesità .
Nel cancro, l’attivazione anomala di mTOR favorisce la crescita del tumore . La rapamicina, così come i farmaci che agiscono come tale – conosciuti come rapalog – sono progettati per fermare questo bloccando mTOR.
La maggior parte dei rapalog, tuttavia, ha un effetto limitato nel cancro perché le cellule tumorali sono resistenti a loro.
Gli scienziati avevano già rivelato che mTOR esercitava la sua ampia influenza all’interno di due grandi complessi proteici: mTORC1 e mTORC2.
Grosveld e il suo team, tuttavia, recentemente hanno trovato prove che suggeriscono che potrebbe esserci un terzo complesso di proteine mTOR e che una proteina del fattore di trascrizione chiamata ETV7 l’ha assemblata.
L’esperimento che ha suggerito questo ha anche rivelato che l’ETV7 iperattivo era collegato all’MTOR iperattivo.
ETV7 assembla mTORC3
Ricercando attraverso diverse fonti di dati sul cancro genomico, gli investigatori hanno rivelato che ETV7 era sovraespresso in modo anomalo in una grande proporzione di casi in diversi tipi di cancro.
Il team ha riscontrato la sovraespressione di ETV7, ad esempio nella leucemia mieloide acuta , nella leucemia linfoblastica acuta , nei “tumori solidi pediatrici”, in un tipo di tumore cerebrale pediatrico chiamato medulloblastoma e nel cancro del fegato .
Successivamente, hanno effettuato test di coltura cellulare e hanno scoperto che ETV7 ha causato il mTOR a diventare iperattivo e che questa crescita cellulare accelerata.
Gli scienziati erano tuttavia confusi dal fatto che ETV7 non sembrava fare questo come parte dei complessi proteici mTORC1 o mTORC2.
Alla fine, dopo un altro gruppo di esperimenti, hanno scoperto che ETV7 stava orchestrando l’assemblaggio di un complesso di proteine mTOR distinto al quale assegnavano il nome mTORC3.
Rimozione della resistenza alla rapamicina
Questi esperimenti hanno confermato che né mTORC1 né mTORC2 contenevano ETV7 e hanno dimostrato che mTORC3 era completamente resistente alla rapamicina.
Gli scienziati hanno poi dimostrato che la cancellazione di ETV7 in cellule tumorali resistenti alla rapamicina li ha resi vulnerabili al farmaco.
Un’ultima serie di test su topi geneticamente modificati per sviluppare tumori nei loro muscoli ha mostrato che la produzione di mTORC3 ha reso i tumori più aggressivi e accelerato la loro crescita.
I ricercatori ora progettano di trovare farmaci che bloccano mTORC3 prendendo di mira ETV7. Essi suggeriscono che la combinazione di un tale farmaco con quelli che hanno come bersaglio mTORC1 e mTORC2 potrebbe rendere molti tumori vulnerabili ai rapalog che sono altrimenti resistenti a loro.
“Abbiamo sviluppato dati solidi per l’esistenza di mTORC3 e ora stiamo cercando di isolare e identificare i componenti del complesso.”
Gerard C. Grosveld
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