cellule natural killer

Gli scienziati hanno sviluppato un’immunoterapia che utilizza cellule immunitarie coltivate da cellule staminali invece di cellule che vengono prelevate dai pazienti per cercare e distruggere le cellule tumorali.

I ricercatori usano cellule immunitarie coltivate da cellule staminali (mostrate qui) per uccidere le cellule tumorali.

L’approccio potrebbe portare a scorte di cellule cancerose che uccidono il cancro, affermano ricercatori dell’Università della California, San Diego e dell’Università del Minnesota a Minneapolis.

In un articolo pubblicato sulla rivista Cell Stem Cell , gli autori descrivono come le cellule hanno mostrato una maggiore “attività antitumorale” nei topi con cancro ovarico seminato da cellule tumorali umane.

L’immunoterapia è un tipo noto come terapia del recettore dell’antigene chimerico (CAR). Aumenta il potere di uccidere il cancro delle cellule immunitarie riprogrammandole per esprimere la proteina CAR, che è stata progettata per legarsi solo alle cellule tumorali.

Vantaggi delle cellule natural killer

In genere, l’immunoterapia CAR utilizza globuli bianchi geneticamente modificati noti come cellule T che vengono coltivati da cellule prelevate da pazienti. Questo approccio è chiamato immunoterapia delle cellule CAR-T ed è stato al centro di molte ricerche e finanziamenti ultimamente.

Ma il nuovo approccio utilizza cellule natural killer (NK) ottenute da cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo (iPSC) invece di cellule T specifiche per paziente.

“Le cellule NK”, spiega l’autore senior dello studio Dan S. Kaufman, professore di medicina presso l’Università della California, a San Diego, “offrono vantaggi significativi in quanto non devono essere abbinate a un paziente specifico”.

Perché, aggiunge, “un lotto di cellule NK derivate da iPSC può essere potenzialmente utilizzato per trattare migliaia di pazienti”, apre la prospettiva di “trattamenti standardizzati,” pronti all’uso “per l’uso con altri farmaci antitumorali.

Ostacoli cellulari CAR-T

L’immunoterapia delle cellule CAR-T ha mostrato grandi promesse, ma i risultati positivi degli studi non sono sempre stati tradotti in successo clinico.

Mentre una terapia è stata approvata negli Stati Uniti per l’uso in un tipo di leucemia linfoblastica acuta , non è chiaro quanto presto saranno disponibili le terapie CAR-T per i tumori solidi.

Il Prof. Kaufman e il team descrivono diversi ostacoli. Il primo è il fatto che la terapia cellulare CAR-T necessita di cellule T prese dal paziente e funziona solo per quel paziente.

Questo richiede molto tempo poiché comporta l’estrazione delle cellule, la loro ingegneria e quindi l’espansione del loro numero in laboratorio prima di infonderle nuovamente nel paziente.

Inoltre, non tutti i pazienti che potrebbero beneficiare della terapia cellulare CAR-T sono in grado di fornire le cellule. Inoltre, il loro cancro potrebbe progredire così velocemente che nel momento in cui le cellule ingegnerizzate sono pronte, la finestra di opportunità si è chiusa.

Problemi di sicurezza

Vi sono inoltre crescenti preoccupazioni sulla sicurezza della terapia CAR-T. Infatti, il prof. Kaufman nota che ci sono stati alcuni casi di “tossicità grave o effetti avversi” che hanno portato al fallimento di un organo e alla morte.

Lui ei suoi colleghi hanno già condotto alcune ricerche sulle cellule NK che hanno suggerito che non producono gli stessi effetti collaterali avversi. Hanno anche scoperto che hanno prodotto “pochi effetti collaterali” nei modelli murini utilizzati nel nuovo studio.

I ricercatori hanno testato cellule NK ottenute da iPSCs umane progettate per esprimere CAR in modelli murini di cancro ovarico .

Questi modelli di topo sono stati sviluppati trapiantando cellule tumorali ovariche umane in topi con sistemi immunitari soppressi in modo che non rifiutassero le cellule umane. Le cellule tumorali sono poi diventate tumori.

Il team ha scoperto che le cellule CAR NK hanno mostrato un livello simile di attività antitumorale come cellule CAR-T ma con “minore tossicità”. E, erano più efficaci delle cellule NK che non esprimevano CAR.

Il professor Kaufman suggerisce che test sul cancro del sangue e altri tumori solidi – come del cervello, del colon e della mammella – mostrerebbero risultati promettenti simili.

“Lecelle NK potrebbero essere più sicure da usare.”

Prof. Dan S. Kaufman

Gli scienziati potrebbero aver trovato un modo per attivare le “cellule T natural killer” del corpo nella lotta contro il cancro. I risultati potrebbero portare a trattamenti più efficaci che impediscono la diffusione del cancro.

A volte, le nostre cellule T (mostrate qui che attaccano una cellula cancerosa) possono fare un piccolo aiuto.

Il nuovo studio – ora pubblicato sulla rivista Cell Chemical Biology – è stato guidato dalla professoressa di chimica Amy Howell, dell’Università del Connecticut a Mansfield.

Per anni, il prof. Howell e il suo team hanno cercato un composto che attivasse le cellule immunitarie umane chiamate cellule T (iNKT) killer naturali invarianti.

Le cellule i NKT danno al nostro sistema immunitario delle munizioni cruciali nella lotta contro le infezioni ma anche contro malattie come il cancro , il lupus e la sclerosi multipla .

Studi precedenti hanno dimostrato che alcuni composti possono attivare le cellule iNKT nei topi stimolando la risposta di un altro tipo di cellula immunitaria chiamata citochine.

Fino ad ora, tuttavia, il raggiungimento di un’impresa simile nelle cellule umane ha eluso gli scienziati, in parte perché l’attivazione delle cellule iNKT ha rilasciato diversi tipi di citochine: alcuni hanno stimolato una risposta immunitaria, mentre altri l’hanno inibita.

Ma ora, i ricercatori hanno trovato un modo per aggirare questo enigma, avendo progettato un composto specificamente in modo che non inneschi una reazione immunitaria conflittuale.

Il composto è chiamato AH10-7. Il Prof. Howell dice di questo, “Uno degli obiettivi in questo campo è stato quello di identificare i composti che suscitano una risposta più distorta o selettiva dalle cellule iNKT, e siamo stati in grado di incorporare le caratteristiche in AH10-7 che lo hanno fatto”.

AH10-7 funziona dove altri hanno fallito

Il nuovo composto è stato progettato in modo tale da mirare selettivamente solo a un determinato tipo di citochina che combatte il tumore: le citochine Th1.

I ricercatori hanno cercato di ottenere questo risultato per decenni, con studi precedenti che dimostrano che una versione sintetica dei cosiddetti ligandi α-GalCer – cioè ligandi che regolano le risposte autoimmuni e il modo in cui il nostro sistema immunitario risponde ai tumori – può combattere i tumori nei topi.

Per creare una versione sintetica efficace del composto per l’uomo, il Prof. Howell e il suo team hanno apportato due modifiche principali.

Prima di tutto, hanno aggiunto un idrocinnamoilestere allo zucchero nel ligando, che lo ha stabilizzato e potenziato la sua capacità di attivare le cellule iNKT tenendolo vicino alla superficie delle molecole antigene.

In secondo luogo, hanno cambiato la base della molecola, rendendo il composto bersaglio solo le citochine Th1.

Entrambi questi cambiamenti hanno funzionato in sinergia per rendere il composto più efficace nell’attivazione delle cellule iNKT umane, spiega il Prof. Howell.

AH10-7 funziona nei topi con cellule simili a quelle umane

L’autore dello studio corrispondente Jérôme Le Nours, biologo strutturale presso la Monash University di Melbourne, in Australia, spiega la tecnologia utilizzata per vedere il composto al lavoro.

“Esponendo una forma cristallizzata del complesso molecolare ad un fascio di raggi X ad alta intensità al sincrotrone australiano,” afferma Le Nours, “siamo stati in grado di ottenere un’immagine 3D dettagliata dell’interazione molecolare tra il killer naturale invariante Recettore delle cellule T e AH10-7. ”

“Questo ci ha permesso di identificare i fattori strutturali responsabili per la potenza di AH10-7 ad attivare cellule iNKT. Questa intuizione preziosa potrebbe portare allo sviluppo di sempre più efficaci leganti anti-metastatico,” aggiunge.

Infine, i ricercatori hanno anche testato il composto in topi geneticamente modificati per replicare la risposta di cellule iNKT umane. AH10-7 ha avuto successo nel bloccare le cellule di melanoma dalla crescita e dalla diffusione.

Il coautore dello studio José Gascón, professore associato di chimica presso l’Università del Connecticut, riassume i risultati.

“Abbiamo sintetizzato un nuovo composto, dimostrato la sua efficacia con dati biologici, e ho imparato di più sulle sue interazioni con le proteine attraverso la cristallografia a raggi X e analisi computazionale. ”

“Stiamo fornendo protocolli in modo che altri scienziati possano progettare razionalmente molecole correlate che suscitino risposte desiderate dalle cellule iNKT”, aggiunge.