Come una droga vecchia di 150 anni potrebbe aiutare a combattere il cancro

Un miorilassante scoperto per la prima volta nel 1848 potrebbe presto essere all’avanguardia nel trattamento del cancro. I ricercatori dell’Ontario State University Comprehensive Cancer Center indagano.
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Un nuovo studio affronta la sfida dell’ipossia nel cancro.

Ci sono diversi modi per attaccare il cancro; uno dei più comunemente usati è la radioterapia .

La radiazione funziona sui tumori in due modi; in primo luogo, danneggia il DNA e, in secondo luogo, produce radicali dell’ossigeno che danneggiano anche le cellule tumorali.

Tuttavia, quando i livelli di ossigeno sono bassi (ipossia), il corpo produce meno radicali di ossigeno, il che significa che la radioterapia è meno efficace.

Poiché le cellule tumorali si dividono così rapidamente, richiedono più ossigeno rispetto ai tessuti sani. Allo stesso tempo, i vasi sanguigni all’interno dei tumori sono spesso mal costruiti, rendendoli meno efficienti.

Ciò significa che le cellule tumorali spesso esauriscono l’ossigeno, rendendo la radioterapia meno mortale per il cancro.

Allo stesso modo, queste zone morte e ipossiche nel tessuto, dove l’afflusso di sangue è limitato, sono difficili da raggiungere per i farmaci trasportati nel sangue. In questo modo, l’ipossia può ridurre l’impatto sia della radioterapia che della chemioterapia .

Possiamo aggirare l’ipossia?

L’autore del presente studio, Dr. Nicholas Denko, Ph.D., spiega perché l’ipossia è un problema nel trattamento del cancro: “Sappiamo che l’ipossia limita l’efficacia della radioterapia, e questo è un problema clinico serio perché più della metà di tutte le persone affette da cancro ricevono la radioterapia ad un certo punto della loro cura “.

La dottoressa Denko continua: “Se le cellule maligne nelle aree ipossiche di un tumore sopravvivono alla radioterapia, possono diventare una fonte di recidiva del tumore ed è fondamentale trovare modi per superare questa forma di resistenza al trattamento”.

Nella sua ricerca di modi per migliorare la radioterapia, il dott. Denko e il suo team hanno trovato un farmaco chiamato papaverina. Attualmente, la papaverina ha una varietà di usi, nessuno dei quali ha collegamenti diretti al cancro.

Ad esempio, la papaverina può essere utilizzata per ridurre gli spasmi muscolari e per trattare la disfunzione erettile .

La papaverina agisce inibendo la respirazione nei mitocondri, le favolose centrali elettriche della cellula. Il dott. Denko e il suo team hanno scoperto che bloccando l’attività dei mitocondri che consumavano ossigeno, potevano rendere i tumori più sensibili alla radioterapia.

Hanno dimostrato che una dose di papaverina prima della radioterapia riduceva l’attività mitocondriale, limitando così l’ipossia e migliorando la distruzione delle cellule tumorali.

I primi tentativi di affrontare il problema dell’ipossia si sono concentrati sull’aggiunta di più ossigeno al tumore . Questo studio prende l’approccio opposto, riducendo la domanda di ossigeno.

È importante sottolineare che il farmaco non ha reso il tessuto sano più sensibile alla radioterapia.

Il futuro dell’ipossia

Questi risultati sono stati pubblicati di recente negli Atti della National Academy of Sciences . In un commento associato nello stesso numero del diario, gli autori scrivono:

È risaputo che le cellule ipossiche sono due o tre volte più resistenti alle radiazioni rispetto alle cellule aerobiche […] [Questa ricerca] rappresenta un potenziale punto di riferimento nella ricerca di 6 anni per eliminare l’ipossia come causa del trattamento radioterapico fallimento.”

Questo è lontano dalla fine della strada, però. I ricercatori sperano che adeguando la struttura della papaverina, potrebbero essere in grado di migliorare ulteriormente i suoi benefici. Armeggiando con il suo trucco, potrebbero potenzialmente ridurre anche gli effetti collaterali.

Anche se sarà necessario molto più lavoro prima che questo intervento entri in un uso più ampio, è una scoperta eccitante. È un processo relativamente semplice, utilizzando un farmaco collaudato che potrebbe contribuire a migliorare le prestazioni dei trattamenti per il cancro esistenti.

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Cancro: nuovo obiettivo trovato per i tumori resistenti ai farmaci

La rapamicina e i farmaci che agiscono come tali hanno un effetto limitato contro molti tumori perché i loro tumori sono resistenti a loro. Ora, la scoperta di un meccanismo di crescita cellulare potrebbe portare a nuovi farmaci che superano questa resistenza in alcuni tumori.
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Potrebbe esserci un modo nuovo di affrontare la resistenza ai farmaci nel cancro?

Il meccanismo coinvolge un complesso proteico precedentemente sconosciuto chiamato target di mammifero del complesso di rapamicina 3 (mTORC3).

Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis, TN, l’hanno incontrato per caso mentre stavano facendo un esperimento.

Il loro studio è l’argomento di un articolo che ora è presente nella rivista Science Advances .

“Questo nuovo complesso”, spiega l’autore senior dello studio Gerard C. Grosveld, che è il presidente del dipartimento di genetica dell’ospedale, “non è stato sullo schermo radar di nessuno, anche se i complessi mTOR sono stati studiati negli ultimi 25 anni”.

Lui e il suo team descrivono il risultato come un “cambio di paradigma” nella nostra comprensione di un importante meccanismo di crescita cellulare e dichiarano che offre un “nuovo obiettivo per lo sviluppo di farmaci antitumorali”.

Regolatore di crescita cellulare

Il bersaglio enzimatico dei mammiferi (o meccanici) della rapamicina (mTOR) svolge un ruolo chiave nel controllo dei processi cellulari cruciali; regola la crescita e la mantiene in uno stato di equilibrio.

L’attivazione anormale di mTOR appare come un fattore in un ” numero crescente ” di malattie; così come il cancro , questi includono neurodegenerazione, diabete di tipo 2 e obesità .

Nel cancro, l’attivazione anomala di mTOR favorisce la crescita del tumore . La rapamicina, così come i farmaci che agiscono come tale – conosciuti come rapalog – sono progettati per fermare questo bloccando mTOR.

La maggior parte dei rapalog, tuttavia, ha un effetto limitato nel cancro perché le cellule tumorali sono resistenti a loro.

Gli scienziati avevano già rivelato che mTOR esercitava la sua ampia influenza all’interno di due grandi complessi proteici: mTORC1 e mTORC2.

Grosveld e il suo team, tuttavia, recentemente hanno trovato prove che suggeriscono che potrebbe esserci un terzo complesso di proteine ​​mTOR e che una proteina del fattore di trascrizione chiamata ETV7 l’ha assemblata.

L’esperimento che ha suggerito questo ha anche rivelato che l’ETV7 iperattivo era collegato all’MTOR iperattivo.

ETV7 assembla mTORC3

Ricercando attraverso diverse fonti di dati sul cancro genomico, gli investigatori hanno rivelato che ETV7 era sovraespresso in modo anomalo in una grande proporzione di casi in diversi tipi di cancro.

Il team ha riscontrato la sovraespressione di ETV7, ad esempio nella leucemia mieloide acuta , nella leucemia linfoblastica acuta , nei “tumori solidi pediatrici”, in un tipo di tumore cerebrale pediatrico chiamato medulloblastoma e nel cancro del fegato .

Successivamente, hanno effettuato test di coltura cellulare e hanno scoperto che ETV7 ha causato il mTOR a diventare iperattivo e che questa crescita cellulare accelerata.

Gli scienziati erano tuttavia confusi dal fatto che ETV7 non sembrava fare questo come parte dei complessi proteici mTORC1 o mTORC2.

Alla fine, dopo un altro gruppo di esperimenti, hanno scoperto che ETV7 stava orchestrando l’assemblaggio di un complesso di proteine ​​mTOR distinto al quale assegnavano il nome mTORC3.

Rimozione della resistenza alla rapamicina

Questi esperimenti hanno confermato che né mTORC1 né mTORC2 contenevano ETV7 e hanno dimostrato che mTORC3 era completamente resistente alla rapamicina.

Gli scienziati hanno poi dimostrato che la cancellazione di ETV7 in cellule tumorali resistenti alla rapamicina li ha resi vulnerabili al farmaco.

Un’ultima serie di test su topi geneticamente modificati per sviluppare tumori nei loro muscoli ha mostrato che la produzione di mTORC3 ha reso i tumori più aggressivi e accelerato la loro crescita.

I ricercatori ora progettano di trovare farmaci che bloccano mTORC3 prendendo di mira ETV7. Essi suggeriscono che la combinazione di un tale farmaco con quelli che hanno come bersaglio mTORC1 e mTORC2 potrebbe rendere molti tumori vulnerabili ai rapalog che sono altrimenti resistenti a loro.

Abbiamo sviluppato dati solidi per l’esistenza di mTORC3 e ora stiamo cercando di isolare e identificare i componenti del complesso.”

Gerard C. Grosveld

Un’iniezione potrebbe uccidere il cancro

Gli scienziati che stanno sperimentando un trattamento innovativo per il cancro hanno escogitato un’iniezione mirata che ha già eliminato con successo tumori nei topi.
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Potrebbe un colpo somministrato direttamente a un tumore solido segnare la fine del cancro?

La ricerca che ha escogitato trattamenti più efficaci per tutti i tipi di cancro è stata abbondante negli ultimi anni, offrendo sempre nuove speranze.

Alcuni degli esperimenti più recenti includono l’utilizzo di nanotecnologie all’avanguardia per scovare i microtumori, ingegnerizzare i microbi per contrastare le cellule cancerose e far morire di fame i tumori maligni.

L’ultimo studio, della Stanford University School of Medicine in California, ha studiato il potenziale di un altro approccio: iniettare quantità “minute” di due agenti che stimolano la risposta immunitaria del corpo direttamente in un tumore solido maligno .

Finora, i loro studi sui topi si sono dimostrati efficaci. “Quando usiamo questi due agenti insieme”, spiega l’autore dello studio senior Dr. Ronald Levy, “vediamo l’eliminazione dei tumori su tutto il corpo”.

Questo approccio ignora la necessità di identificare i target immunitari specifici del tumore e non richiede l’attivazione all’ingrosso del sistema immunitario o la personalizzazione delle cellule immunitarie di un paziente.”

Dr. Ronald Levy

Inoltre, i ricercatori hanno motivo di credere in una traiettoria più rapida verso studi clinici per questo metodo, dal momento che uno degli agenti coinvolti è già stato approvato per l’uso in terapia umana, mentre l’altro è già sotto sperimentazione clinica per il trattamento del linfoma .

risultati dello studio sono stati pubblicati ieri sulla rivista Science Translational Medicine .

‘Applicazione una tantum’ di formula

Il Dott. Levy è specializzato nell’impiego dell’immunoterapia, che è un tipo di trattamento in cui la risposta immunitaria dell’organismo è migliorata in modo che possa colpire le cellule tumorali – per combattere il linfoma o il cancro del sistema linfatico.

Esistono diversi tipi di immunoterapia, compresi alcuni che potenziano l’intero sistema immunitario del corpo e altri che sono molto più mirati. Ma, notano i ricercatori, sono tutti accompagnati da avvertimenti.

Possono avere effetti collaterali problematici, richiedere molto tempo o essere semplicemente troppo costosi. Il metodo del team, tuttavia, ha probabilmente maggiori benefici, anche al di là della sua potenziale efficacia come trattamento.

“Il nostro approccio utilizza un’applicazione unica di piccolissime quantità di due agenti per stimolare le cellule immunitarie solo all’interno del tumore stesso”, spiega il dott. Levy. Questo metodo può “insegnare” alle cellule immunitarie come combattere contro quel tipo specifico di cancro, che quindi permette loro di migrare e distruggere tutti gli altri tumori esistenti.

Sebbene il ruolo del sistema immunitario sia quello di rilevare ed eliminare corpi estranei dannosi, molti tipi di cellule cancerose sono in grado di eludere il rilevamento in modi complessi, che consente loro di crescere e diffondersi.

Un tipo di globuli bianchi chiamati cellule T svolgono un ruolo vitale nel regolare la risposta immunitaria del corpo. Normalmente, le cellule T mirano e combattono i tumori del cancro, ma troppo spesso le cellule tumorali imparano a “ingannarli” e a sfuggire alla risposta immunitaria.

Efficace contro molti tipi di cancro

Nel nuovo studio, il dottor Levy e il suo team hanno consegnato microgrammi di due agenti specifici in un sito di tumore duro in ciascuno dei topi affetti. Gli agenti in questione erano:

  • CigG oligonucleotide, un breve tratto di DNA sintetico che potenzia la capacità delle cellule immunitarie di esprimere un recettore chiamato OX40, che si trova sulla superficie delle cellule T
  • un anticorpo che si lega al recettore, attivando le cellule T

Una volta che le cellule T sono attivate, alcune di loro migrano verso altre parti del corpo, “dando la caccia” e distruggendo altri tumori.

È importante sottolineare che il dott. Levy e i suoi colleghi osservano che questo metodo potrebbe essere utilizzato per indirizzare un numero di diversi tipi di cancro; in ogni caso, le cellule T “impareranno” ad affrontare il tipo specifico di cellule tumorali a cui sono state esposte.

In laboratorio, gli scienziati hanno prima applicato questo metodo al modello murino di linfoma e 87 su 90 topi sono diventati liberi dal cancro. Negli altri tre casi, i tumori si sono ripresentati, ma sono scomparsi quando i ricercatori hanno somministrato il trattamento una seconda volta.

Allo stesso modo sono stati osservati risultati positivi nel modello murino di cancro al seno, al colon e alla pelle . Inoltre, anche i topi geneticamente modificati per sviluppare il cancro al seno spontaneamente hanno risposto bene a questo metodo di trattamento.

“Un approccio mirato”

Tuttavia, quando gli scienziati hanno trapiantato due diversi tipi di tumore del cancro – linfoma e cancro del colon – nello stesso animale ma iniettando solo la formula sperimentale in un sito di linfoma, i risultati sono stati contrastanti.

Tutti i tumori del linfoma sono diminuiti, ma lo stesso non si è verificato per il tumore del colon, confermando che le cellule T imparano solo a gestire le cellule tumorali che si trovavano nelle loro immediate vicinanze prima dell’iniezione.

Come continua il dottor Levy, “Questo è un approccio molto mirato: solo il tumore che condivide i bersagli proteici visualizzati dal sito trattato è interessato: stiamo attaccando obiettivi specifici senza dover identificare esattamente quali proteine ​​le cellule T stanno riconoscendo”.

Attualmente, il team sta preparando una sperimentazione clinica per testare l’efficacia di questo trattamento nelle persone con linfoma di basso grado. Il dott. Levy spera che, se la sperimentazione clinica avrà successo, sarà in grado di estendere questa terapia praticamente a qualsiasi tipo di tumore del cancro negli esseri umani.

“Non penso che ci sia un limite al tipo di tumore che potremmo potenzialmente trattare, purché sia ​​stato infiltrato dal sistema immunitario”, conclude il dott. Levy.

Nuove nanocapsule riempite di farmaci possono combattere il cancro in modo più efficace

I ricercatori hanno trovato un modo per creare nanoparticelle più resistenti ai farmaci che consentono loro di colpire più efficacemente il tessuto malato o le cellule cancerose. I risultati potrebbero cambiare la nanomedicina e le sue applicazioni per il trattamento del cancro.
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Le nanoparticelle piene di droga (qui raffigurate) saranno presto utilizzate per trattare il cancro.

Il campo della nanotecnologia ha molte promesse nel trattamento del cancro .

Ad esempio, in una recente scoperta , i ricercatori hanno utilizzato nanoparticelle per individuare microtumori precedentemente non rilevabili, mentre un altro studio ha utilizzato nanoparticelle derivate dalle foglie di tè per distruggere le cellule tumorali polmonari .

Le nanoparticelle sono spesso utilizzate per trasportare farmaci e consegnarli direttamente ai tessuti malati. Questi cosiddetti nanocarrier sono stati recentemente utilizzati per distruggere con successo una forma particolarmente aggressiva di cancro dell’endometrio e per fornire un farmaco che “disinnesca” geneticamente le cellule staminali del cancro .

Queste nanocapsule riempite di farmaci sono circa un millesimo del diametro di un capello umano e solitamente sono coperte con anticorpi progettati per cercare e attaccarsi alle cellule tumorali .

Uno dei principali vantaggi di questi nanocarrier è che forniscono farmaci concentrati con precisione, senza intaccare il resto del corpo e disperdere i suoi potenziali effetti collaterali.

Ora, i ricercatori del Mainz University Medical Center e del Max Planck Institute for Polymer Research – entrambi a Mainz, in Germania – hanno progettato un modo innovativo e più efficace per legare gli anticorpi ai nanocarrier.

Il Prof. Volker Mailänder, presso il Centro Medico dell’Università di Mainz, ha supervisionato la ricerca insieme alla Prof. Katharina Landfester, dell’Istituto Max Planck per la ricerca sui polimeri.

risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature Nanotechnology

Nuovo metodo due volte più efficace di quelli più vecchi

“Il metodo standard per legare gli anticorpi usando complessi processi chimici può degradare gli anticorpi o addirittura distruggerli, oppure il nanocarrier nel sangue può rapidamente coprirsi di proteine”, spiega il prof. Landfester.

Ma il nuovo metodo utilizza anticorpi pre-adsorbiti per coprire la superficie delle nanocapsule. Questo protegge gli anticorpi e li mantiene funzionali nel processo di consegna, che stabilizza la nanocapsula e consente di erogare i farmaci in modo più efficiente.

Il processo fisico di adsorbimento “si verifica quando un soluto di gas o liquido si accumula sulla superficie di un solido o di un liquido (adsorbente), formando un film di molecole o atomi (l’adsorbato).”

Il team ha raggiunto questo effetto combinando anticorpi e nanocarrier in una soluzione acida, che, spiegano i ricercatori, è meglio che legare i due in una soluzione Ph-neutrale.

I ricercatori osservano che il loro nuovo metodo è due volte più efficace del tradizionale legame chimico.

“Concludiamo”, scrivono gli autori, “che il pre-adsorbimento è potenzialmente un metodo versatile, efficiente e rapido per attaccare molecole mirate alla superficie di nanocarrier”.

Fino ad ora, abbiamo sempre dovuto usare metodi chimici elaborati per legare questi anticorpi a nanocapsule […] Ora siamo stati in grado di dimostrare che tutto ciò che dovete fare è combinare anticorpi e nanocapsule insieme in una soluzione acidificata “.

Prof. Volker Mailänder

I ricercatori sperano che il nuovo metodo migliorerà le terapie basate sulla nanotecnologia, consentendo alle nanocapsule di attaccare il tessuto malato preservando il tessuto sano.

Cancro: il testosterone può migliorare la qualità della vita dei pazienti?

La cachessia è una condizione caratterizzata dalla perdita di massa corporea – compresa l’atrofia muscolare – che di solito è accompagnata da grave debolezza e affaticamento. Molte persone che subiscono il cancro ne fanno esperienza.
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I ricercatori si rivolgono al testosterone nel tentativo di affrontare la debilitante perdita di massa muscolare nei pazienti oncologici.

Gli studi hanno notato che “[a] circa la metà di tutti i pazienti con cachessia con esperienza di cancro ” danneggia gravemente la loro qualità di vita.

Sembra essere “responsabile della morte del 22 [percento] dei malati di cancro”.

Ciò che causa esattamente questa condizione – che appare in alcuni pazienti ma non in altri – rimane poco chiaro e le opzioni per gestirle e affrontarle sono scarse.

Ma recentemente, i ricercatori della Medical Branch della University of Texas a Galveston – guidati dalla dottoressa Melinda Sheffield-Moore, del dipartimento di salute e kinesiologia – hanno studiato il potenziale di somministrazione di testosterone oltre alla chemioterapia al fine di migliorare l’impatto di cachessia.

Speravamo di dimostrare che questi pazienti [del cancro] [che hanno ricevuto il trattamento con testosterone] passerebbero dal non sentirsi abbastanza bene da alzarsi dal letto almeno per essere in grado di avere una qualità di vita di base che gli permetta di prendersi cura di se stessi e ricevere terapia. “

Dott.ssa Melinda Sheffield-Moore

Le scoperte dei ricercatori – ora pubblicate sul Journal of Cachexia, Sarcopenia e Muscle – confermano che somministrare testosterone a persone che hanno sperimentato la cachessia può, in effetti, migliorare la loro qualità della vita in una certa misura, ripristinando una certa indipendenza di movimento.

Il testosterone adiuvante mostra promessa

L’approccio più diffuso per gestire la cachessia sono trattamenti nutrizionali speciali , ma questi spesso non riescono a prevenire o correggere la perdita di massa corporea.

Quindi, il Dr. Sheffield-Moore e il team hanno deciso di indagare sul potenziale del testosterone sulla base delle conoscenze esistenti che questo ormone può aiutare a costruire la massa muscolare.

“Sappiamo già che il testosterone costruisce il muscolo scheletrico in individui sani”, dice, “quindi abbiamo provato ad usarlo in una popolazione ad alto rischio di perdita muscolare, quindi questi pazienti potrebbero mantenere la loro forza e lo stato delle prestazioni per essere in grado di ricevere lo standard terapie contro il cancro. “

Per testare questa teoria, gli scienziati hanno lavorato – per 5 anni – con volontari a cui era stato diagnosticato un carcinoma a cellule squamose , che è un tipo di cancro della pelle .

I pazienti hanno ricevuto chemioterapia, radioterapia o entrambi per curare il cancro. Per 7 settimane durante il trattamento, alcuni hanno anche ricevuto un placebo (la coorte di controllo), mentre altri hanno ricevuto testosterone.

Il dottor Sheffield-Moore e colleghi hanno notato che i partecipanti a cui era stato somministrato testosterone extra avevano mantenuto la massa corporea totale e in realtà aumentato la massa corporea magra (massa corporea meno grasso corporeo) del 3,2%.

“I pazienti randomizzati al gruppo che riceve il testosterone come adiuvante al loro trattamento standard di chemioterapia e / o radioterapia hanno anche dimostrato una maggiore attività fisica”, continua.

“Si sentivano abbastanza bene da alzarsi e prendersi cura di alcune delle loro attività di base della vita quotidiana, come cucinare, pulire e fare il bagno da soli”, afferma il dott. Sheffield-Moore.

Questo effetto potrebbe fare un mondo di differenza per le persone con il cancro, in quanto consente loro di mantenere più autonomia.

Al momento, lei e il suo team stanno cercando di descrivere i proteomi muscolari dei pazienti affetti da cancro – la totalità delle proteine ​​trovate nei muscoli scheletrici – in modo da capire come il cancro in generale, e in particolare la cachessia, influisce sulla loro composizione.

Secondo il Dr. Sheffield-Moore, “Ciò che il proteoma ci dice è quali particolari proteine ​​nei muscoli scheletrici sono state influenzate positivamente o negativamente dal testosterone o dal cancro, rispettivamente.”

“Ci permette di iniziare a scavare nei meccanismi potenziali alla base della cachessia del cancro”, afferma.

L’obiettivo finale degli scienziati è quello di essere in grado di supportare le persone che potrebbero sperimentare la cachessia continuando a sostenere il trattamento standard del cancro e mantenendo, per quanto possibile, la loro qualità della vita.

È questo il “farmaco perfetto” per fermare il movimento delle cellule cancerogene? Farmajet News

La ricerca sul cancro tende a concentrarsi sulla ricerca di metodi più efficaci per distruggere i tumori, ma più le cellule tumorali si diffondono, più diventa difficile eliminarle. Quindi, al fine di “contenere” il cancro e distruggerlo più facilmente, sarebbe utile inibire la capacità di movimento di queste cellule.
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Gli scienziati stanno perfezionando un farmaco che mira a inibire la capacità delle cellule tumorali di muoversi nel corpo.

La motilità cellulare si riferisce alla capacità di una cellula di migrare tra diverse posizioni.

Quando si tratta di cellule cancerose , la loro maggiore motilità contribuisce alla capacità del cancro di diffondersi nel corpo, o di metastatizzare , e di formare nuovi tumori in località a volte remote.

Ricercatori provenienti da sei istituzioni – tra cui l’Oregon Health and Science University (OHSU) di Portland, la Xiamen University in Cina, l’Università di Chicago nell’Illinois e la Northwestern University di Evanston, Illinois – hanno passato anni a cercare un farmaco che inibisce le cellule tumorali ‘motilità senza intaccare le cellule sane circostanti.

Come spiega il dott. Raymond Bergan, dell’OHSU, “Per la stragrande maggioranza dei tumori – seno, prostata, polmone, colon e altri – se viene rilevato precocemente quando è un nodulo in quell’organo e non si è diffuso , tu vivrai.”

“E in generale, se lo trovi tardi, dopo che si è diffuso in tutto il corpo, morirai”, aggiunge, spiegando che questo è il motivo per cui la capacità di spostare le cellule tumorali è cruciale.

“Il movimento è la chiave”, continua, spiegando, “La differenza è in bianco e nero, notte e giorno: se le cellule tumorali si diffondono nel tuo corpo, ti toglieranno la vita. Possiamo trattarla, ma ci vorranno la tua vita.”

Nel 2011, il Dr. Bergan e colleghi hanno trovato un farmaco chiamato KBU2046 che era in grado di inibire la motilità in modelli di cellule umane di cancro al seno, alla prostata, ai polmoni e al colon in vitro.

In un articolo pubblicato di recente sulla rivista Nature Communications , i ricercatori descrivono il loro lavoro con KBU2046 sui modelli murini di cancro e come hanno verificato se il farmaco avesse un effetto mirato, attaccando solo le cellule cancerose.

Alla ricerca di un farmaco di precisione

I ricercatori spiegano che il lavoro collaborativo tra dipartimenti e istituzioni è, in definitiva, ciò che ha permesso loro di identificare il composto.

Scienziati nel laboratorio di chimica del Prof. Karl Scheidt, direttore del Centro per l’innovazione molecolare e la scoperta dei farmaci presso la Northwestern University, hanno progettato nuove molecole che potrebbero adattarsi al progetto.

A sua volta, il Dr. Bergan e il suo team hanno analizzato questi composti, testando gli effetti collaterali e valutando se sarebbero stati in grado di inibire il movimento delle cellule tumorali senza influenzare i loro vicini sani.

“Abbiamo preso un indizio fornito dalla natura”, osserva il Prof. Scheidt, “e attraverso il potere della chimica ha creato un modo completamente nuovo per controllare potenzialmente la diffusione del cancro. È stata un’esperienza davvero gratificante lavorare insieme come squadra verso la fine aiutare i malati di cancro “.

Lo sviluppo del farmaco è stato un processo graduale, in cui i ricercatori hanno continuato a migliorare sul composto iniziale, dal momento che il team voleva agire con la massima precisione possibile.

“Abbiamo iniziato con una sostanza chimica che impediva alle cellule di muoversi, quindi abbiamo progressivamente perfezionato quella sostanza chimica fino a quando non ha fatto un lavoro perfetto per fermare le cellule senza effetti collaterali”, afferma il professor Scheidt.

“Tutti i farmaci hanno effetti collaterali”, spiega, “quindi cerchi il farmaco il più specifico possibile. Questo farmaco lo fa”.

Un meccanismo raffinato

KBU2046 funziona interagendo con le proteine ​​heat shock , che svolgono ruoli vitali nella funzione cellulare e possono aiutare a proteggerle dal degrado. Il composto sviluppato dal gruppo di ricerca influenza in modo specifico l’azione delle proteine ​​in modo che possano prevenire la motilità cellulare.

“Il modo in cui il farmaco funziona è che si lega a queste proteine ​​più pulite per fermare il movimento cellulare, ma non ha altri effetti su quelle proteine”, come osserva il Dr. Bergan, che è ciò che rende l’attività della KBU2046 una strategia terapeutica così promettente.

Sviluppare un farmaco così preciso, spiega il dott. Bergan, ha richiesto uno sforzo enorme e “ci sono voluti [gli scienziati] anni per capire”.

Il team ha anche incontrato altri ostacoli, come una iniziale mancanza di finanziamenti a causa della natura insolita della ricerca nel momento in cui gli investigatori hanno deciso per la prima volta di intraprenderlo.

“Inizialmente, nessuno ci finanziava: stavamo esaminando un modo completamente diverso di trattare il cancro”, afferma il dott. Bergan.

“Prevenire la malattia dello stadio avanzato”

Il farmaco non è ancora stato testato negli esseri umani, ma i ricercatori sperano che alla fine saranno in grado di condurre studi.

Tuttavia, credono che farlo richiederà una grande quantità di denaro – circa $ 5 milioni – e che ci vorranno circa 2 anni finché non raggiungeranno un punto in cui sono soddisfatti del loro lavoro preliminare sul compound.

Per ora, i ricercatori stanno cercando di ottenere fondi che consentano loro di condurre studi sperimentali su nuovi farmaci, che rappresentano un passaggio obbligato per la preparazione delle sperimentazioni cliniche.

“L’eventuale promessa di questa ricerca è che stiamo lavorando per lo sviluppo di una terapia che possa aiutare a gestire la malattia in fase iniziale, impedendo ai pazienti di contrarre la malattia più incurabile dello stadio successivo”, dice il coautore dello studio Ryan Gordon, dell’OHSU.

Finora, i ricercatori sono soddisfatti dei risultati ottenuti e del fatto che hanno insistito nel perseguire un approccio che non è sempre stato popolare.

Abbiamo usato la chimica per sondare la biologia per darci un farmaco perfetto che inibirebbe solo il movimento delle cellule tumorali e non farebbe nient’altro.Questo cambiamento di base nella logica ci ha portato a fare tutto ciò che abbiamo fatto.”

Dr. Raymond Bergan

Cancro: “consegna intelligente di farmaci” è in arrivo

Una nuova ricerca apre la strada alla consegna di farmaci antitumorali nei tumori con un livello di precisione mai visto prima.
scienziata farmajet.jpgUn nuovo sistema di somministrazione di farmaci offre una precisione mai vista prima.

Il nuovo sistema di “consegna intelligente del farmaco” utilizza una nanocapsula che scarica il suo carico di droga solo quando incontra due segnali tumorali nella sequenza corretta.

Un “proof-of-principle” paper – ora pubblicato sulla rivista Scienze Chimiche – descrive come il sistema eseguito con successo in risposta ad una sequenza di due condizioni che si verificano all’interno dei tumori.

La prima condizione era un aumento dell’acidità su una soglia particolare, e la seconda era la presenza di una sostanza chiamata glutatione, i cui livelli sono più alti in alcuni tipi di tumore.

Soddisfare queste due condizioni – in questo preciso ordine – informa la nanocapsula che sta entrando in un “microambiente tumorale multistadio”, provocando il rilascio del suo carico di droga. Se soddisfa solo una condizione, o le soddisfa in ordine inverso, non rilascia il farmaco.

L’autrice senior dello studio Wei-Hong Zhu, professore di chimica all’Università della Scienza e della Tecnologia della Cina orientale a Shanghai, e il suo team hanno testato il sistema prima nelle cellule di laboratorio e poi nei topi vivi.

‘Nuova generazione di droghe’

La nanocapsula rilascia marcatori fluorescenti unici – uno quando incontra la prima condizione, e un altro, diverso quando incontra il secondo – il che significa che il progresso della somministrazione del farmaco può essere seguito con precisione come accade.

Ciò apre la possibilità di utilizzare il sistema come “sensore fluorescente intelligente” per una diagnostica più accurata.

Il Prof. Zhu dice che lui ei suoi colleghi credono che la ricerca porterà a una “nuova generazione di farmaci” che può essere programmata per rispondere a stimoli specifici in modo logico.

Uno dei motivi per cui il loro nuovo sistema porta la somministrazione di farmaci a un altro livello è perché utilizza “logica AND basata su sequenze” e non logica OR per attivare il rilascio di farmaci.

Un sistema di consegna che utilizza la logica OR rilascia il farmaco quando soddisfa una delle condizioni a cui è programmato rispondere.

Con la logica AND basata su sequenza, d’altra parte, il sistema rilascia il farmaco solo quando entrambe le condizioni sono soddisfatte nella giusta sequenza.

Gli scienziati suggeriscono che questo approccio protegge meglio il farmaco da “ambienti distruttivi e interazioni indesiderate” e garantisce un innesco più accurato del rilascio “quando necessario”.

Come funziona

Sebbene sia conveniente descrivere il sistema di somministrazione di farmaci come una “nanocapsula che racchiude un carico di droga”, questo non è strettamente il modo in cui funziona.

Il sistema comprende in realtà lunghe molecole composte da tre parti. Il primo emette un segnale fluorescente, il secondo è un “profarmaco” e il terzo è una lunga “coda polimerica”. Il profarmaco si metabolizza nel farmaco antitumorale quando viene rilasciato.

Risponde “ipersensibilmente” ai cambiamenti di pH o acidità. E quando si sposta dal flusso sanguigno (dove l’acidità è più bassa) all’ambiente tumorale (dove l’acidità è più alta), percepisce la caduta del pH.

Mentre il pH è superiore alla soglia programmata, le molecole lunghe formano una forma chiamata “micella”. Questo assomiglia a una sfera, con tutte le code polimeriche all’esterno e le unità fluorescenti al centro. In questa formazione, il segnale fluorescente viene soppresso.

Ma quando la micella entra in un ambiente in cui il pH scende al di sotto di una certa soglia, la formazione viene annullata e le lunghe molecole vengono rilasciate.

La prima cosa che succede è che il segnale fluorescente non sarà più soppresso e può essere rilevato. Indica che la prima condizione della logica AND (calo del pH) è stata soddisfatta.

La liberazione delle lunghe molecole consente alla seconda condizione, quando incontrata, di avere un effetto. In questo caso, l’esposizione al glutatione recide il legame tra la molecola lunga e il profarmaco. Una volta lanciato, il profarmaco è quindi libero di metabolizzarsi nel farmaco antitumorale attivo.

Due segnali fluorescenti

Perdere il profarmaco significa che la molecola lunga diventa più corta, causando uno spostamento nel “colore” o lunghezza d’onda del segnale fluorescente – che viene ancora emesso – “dal verde al rosso porpora”. Questo segnala che la seconda condizione della logica AND è stata soddisfatta nella giusta sequenza.

Gli autori osservano che questa fluorescenza a doppia lunghezza d’onda rende il sistema “adatto per l’esecuzione di bioimaging tridimensionale in tempo reale”, che può essere un “potente strumento per un’accurata diagnostica della malattia, specialmente per le lesioni sospette”.

Quando il team ha testato il sistema nelle cellule e nei topi vivi, ha scoperto che esibiva “un’eccellente capacità di targeting per tumore multistadio”. Nei topi, mostrava anche “un significativo potenziamento dell’attività antitumorale […] che stava quasi sradicando il tumore”.

Questa nanosonda senso-di-logica fornisce un prototipo per lo sviluppo di sonde di biosensing intelligenti in vivo per sistemi di somministrazione di farmaci programmabili.”

Prof. Wei-Hong Zhu

L’immunoterapia contro il cancro “potrebbe essere più sicura” con le cellule natural killer

Gli scienziati hanno sviluppato un’immunoterapia che utilizza cellule immunitarie coltivate da cellule staminali invece di cellule che vengono prelevate dai pazienti per cercare e distruggere le cellule tumorali.
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I ricercatori usano cellule immunitarie coltivate da cellule staminali (mostrate qui) per uccidere le cellule tumorali.

L’approccio potrebbe portare a scorte di cellule cancerose che uccidono il cancro, affermano ricercatori dell’Università della California, San Diego e dell’Università del Minnesota a Minneapolis.

In un articolo pubblicato sulla rivista Cell Stem Cell , gli autori descrivono come le cellule hanno mostrato una maggiore “attività antitumorale” nei topi con cancro ovarico seminato da cellule tumorali umane.

L’immunoterapia è un tipo noto come terapia del recettore dell’antigene chimerico (CAR). Aumenta il potere di uccidere il cancro delle cellule immunitarie riprogrammandole per esprimere la proteina CAR, che è stata progettata per legarsi solo alle cellule tumorali.

Vantaggi delle cellule natural killer

In genere, l’immunoterapia CAR utilizza globuli bianchi geneticamente modificati noti come cellule T che vengono coltivati ​​da cellule prelevate da pazienti. Questo approccio è chiamato immunoterapia delle cellule CAR-T ed è stato al centro di molte ricerche e finanziamenti ultimamente.

Ma il nuovo approccio utilizza cellule natural killer (NK) ottenute da cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo (iPSC) invece di cellule T specifiche per paziente.

“Le cellule NK”, spiega l’autore senior dello studio Dan S. Kaufman, professore di medicina presso l’Università della California, a San Diego, “offrono vantaggi significativi in ​​quanto non devono essere abbinate a un paziente specifico”.

Perché, aggiunge, “un lotto di cellule NK derivate da iPSC può essere potenzialmente utilizzato per trattare migliaia di pazienti”, apre la prospettiva di “trattamenti standardizzati,” pronti all’uso “per l’uso con altri farmaci antitumorali.

Ostacoli cellulari CAR-T

L’immunoterapia delle cellule CAR-T ha mostrato grandi promesse, ma i risultati positivi degli studi non sono sempre stati tradotti in successo clinico.

Mentre una terapia è stata approvata negli Stati Uniti per l’uso in un tipo di leucemia linfoblastica acuta , non è chiaro quanto presto saranno disponibili le terapie CAR-T per i tumori solidi.

Il Prof. Kaufman e il team descrivono diversi ostacoli. Il primo è il fatto che la terapia cellulare CAR-T necessita di cellule T prese dal paziente e funziona solo per quel paziente.

Questo richiede molto tempo poiché comporta l’estrazione delle cellule, la loro ingegneria e quindi l’espansione del loro numero in laboratorio prima di infonderle nuovamente nel paziente.

Inoltre, non tutti i pazienti che potrebbero beneficiare della terapia cellulare CAR-T sono in grado di fornire le cellule. Inoltre, il loro cancro potrebbe progredire così velocemente che nel momento in cui le cellule ingegnerizzate sono pronte, la finestra di opportunità si è chiusa.

Problemi di sicurezza

Vi sono inoltre crescenti preoccupazioni sulla sicurezza della terapia CAR-T. Infatti, il prof. Kaufman nota che ci sono stati alcuni casi di “tossicità grave o effetti avversi” che hanno portato al fallimento di un organo e alla morte.

Lui ei suoi colleghi hanno già condotto alcune ricerche sulle cellule NK che hanno suggerito che non producono gli stessi effetti collaterali avversi. Hanno anche scoperto che hanno prodotto “pochi effetti collaterali” nei modelli murini utilizzati nel nuovo studio.

I ricercatori hanno testato cellule NK ottenute da iPSCs umane progettate per esprimere CAR in modelli murini di cancro ovarico .

Questi modelli di topo sono stati sviluppati trapiantando cellule tumorali ovariche umane in topi con sistemi immunitari soppressi in modo che non rifiutassero le cellule umane. Le cellule tumorali sono poi diventate tumori.

Il team ha scoperto che le cellule CAR NK hanno mostrato un livello simile di attività antitumorale come cellule CAR-T ma con “minore tossicità”. E, erano più efficaci delle cellule NK che non esprimevano CAR.

Il professor Kaufman suggerisce che test sul cancro del sangue e altri tumori solidi – come del cervello, del colon e della mammella – mostrerebbero risultati promettenti simili.

“Lecelle NK potrebbero essere più sicure da usare.”

Prof. Dan S. Kaufman

Come il Resveratrolo presente nel vino rosso può prevenire il cancro. Farmajet news

Studi precedenti hanno suggerito che il resveratrolo – il composto chimico presente nell’uva e nel vino rosso – possa avere proprietà antitumorali. Ma ora, un nuovo studio mostra come il composto può fermare una proteina mutata, che è presente in più della metà di tutti i casi di cancro al seno, dall’aggregazione.
vino rosso

Il resveratrolo, che si trova nell’uva e nel vino rosso, può ripristinare la naturale capacità del nostro corpo di combattere il cancro.

Il resveratrolo è un composto bioattivo che può essere trovato nella pelle di uva, vino rosso, arachidi e mirtilli.

Recentemente, la ricerca ha prestato maggiore attenzione a questo affascinante composto, poiché i suoi inaspettati benefici per la salute stanno diventando evidenti.

Rallentare l’ invecchiamento del cervello , abbassare l’ infiammazione del cervello in quelli con demenza e allontanare il cancro sono solo alcuni dei presunti benefici per la salute della sostanza.

Quando si tratta di proprietà antitumorali del resveratrolo, studi precedenti hanno indicato un legame con una proteina chiamata p53. Gli aggregati mutanti di questa proteina si trovano in oltre il 50 percento dei tumori del cancro.

Ma fino ad ora, nessuno studio aveva ancora dimostrato che il resveratrolo inibisce attivamente le versioni mutanti di questa proteina dall’aggregazione, o che impedisce alle cellule tumorali di moltiplicarsi e migrare verso altre parti del corpo.

Tuttavia, i ricercatori dell’Università Federale di Rio de Janeiro e l’Università statale di Rio de Janeiro, entrambi in Brasile, hanno potuto dimostrare quanto sopra per la prima volta in laboratorio.

Danielly C. Ferraz da Costa è il primo autore del documento , che è stato pubblicato sulla rivista Oncotarget.

Il resveratrolo blocca l’aggregazione p53 mutata

p53 è stato soprannominato il ” guardiano del genoma ” perché il suo ruolo naturale è quello di sopprimere i tumori uccidendo le cellule tumorali e preservando le cellule sane.

Ma, quando viene mutato, p53 perde questa abilità e invece “guadagna” alcuni “poteri” dannosi. Nella sua forma mutante, si aggrega in “cespi” amiloidi, che hanno portato i ricercatori a credere che “l’aggregazione di p53 possa partecipare ad alcuni tumori attraverso un meccanismo simile alle malattie amiloidi”.

In questo nuovo studio, da Costa e colleghi hanno applicato una tecnica chiamata spettroscopia di fluorescenza per esaminare, in vitro, l’impatto del resveratrolo sulle forme mutanti di p53.

Inoltre, i ricercatori hanno effettuato saggi di colonizzazione con immunofluorescenza per testare l’efficacia del resveratrolo sulle linee cellulari di cancro della mammella che presentavano diverse mutazioni di p53 e sulle cellule del cancro al seno con p53 normale.

Il team ha anche impiantato cellule di cancro al seno nei topi e testato l’effetto del resveratrolo sui tumori risultanti.

I test di laboratorio hanno rivelato che il resveratrolo ha inibito l’aggregazione di p53 in entrambe le cellule tumorali mammarie umane e nei tumori dei roditori.

Inoltre, “il resveratrolo ha ridotto significativamente le capacità proliferative e migratorie di queste cellule”, scrivono gli autori.

“I risultati”, afferma da Costa, “avvicinano gli scienziati allo sviluppo di un farmaco in grado di agire direttamente sull’aggregazione amiloide del p53 mutante”.

Da Costa e i suoi colleghi concludono:

Questo studio dimostra che il resveratrolo modula direttamente p53 e migliora la nostra comprensione dei meccanismi coinvolti nell’aggregazione di p53 come strategia terapeutica per il trattamento del cancro.I nostri dati indicano che il resveratrolo è un composto di piombo altamente promettente mirato contro l’aggregazione di p53 mutante.”

Successivamente, i ricercatori stanno pianificando di determinare quali molecole derivate dal resveratrolo sono necessarie per progettare farmaci che possono bersagliare tumori con mutazioni di p53.

E ‘possibile uccidere il cancro “ingrassandolo”?

Lo stress ossidativo è un fenomeno che si verifica a livello cellulare e che può causare il deterioramento delle cellule precedentemente sane e infine la morte. Il cancro spesso usa lo stress ossidativo a proprio vantaggio, ma questo fenomeno potrebbe essere rivoltato contro di esso?
analisi al microscopio

I ricercatori stanno ora valutando se possono “forzare il cancro” alla morte.

Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono sostanze prodotte naturalmente seguendo il processo del metabolismo dell’ossigeno.

Di solito svolgono un ruolo importante nella regolazione del funzionamento biologico (omeostasi), nonché nella segnalazione cellulare.

Ma quando i ROS raggiungono livelli anormali, questo può produrre ossidante stress, un fenomeno che porta all’invecchiamento cellulare e al deterioramento.

A differenza delle cellule sane, le cellule tumorali richiedono livelli di ROS molto più alti , che consentono loro di sostenere la loro crescita accelerata e la loro diffusione.

Recentemente, i ricercatori del Georgia Cancer Center di Augusta e del Dipartimento di Medicina del Medical College of Georgia presso l’Università di Augusta hanno deciso di testare una strategia intrigante nella terapia del cancro: aumentare la produzione di ROS fino al punto in cui causerebbe la morte delle cellule tumorali.

La ricerca è stata ora pubblicata sulla rivista Cell Metabolism .

Quando ROS diventa fatale per il cancro

La dottoressa Gang Zhou e colleghi hanno usato un tipo di terapia chiamata terapia T-cellulare adottiva per portare ad un aumento di ROS nei tumori del cancro, spingendo le cellule sovraccariche ad autodistruggersi.

La terapia con cellule T adottive è un tipo di immunoterapia in cui cellule immunitarie specializzate, o cellule T, sono utilizzate per colpire e distruggere i tumori del cancro.

Nel nuovo studio, gli scienziati hanno lavorato con un modello murino di cancro del colon-retto . Dopo aver dato ai topi un tipo di chemioterapia che è noto per supportare l’azione delle cellule T, gli animali sono stati esposti all’immunoterapia.

Dopo aver consegnato questo trattamento, il team ha visto che la produzione di glutatione – un antiossidante naturale prodotto a livello cellulare, che aiuta a controbilanciare ROS – è stata interrotta. Di conseguenza, il ROS si è sovraccumulato e ha raggiunto livelli troppo alti nelle cellule tumorali.

Le cellule T hanno anche stimolato la produzione di una serie di proteine ​​specializzate note come citochine con un effetto proinfiammatorio. Queste citochine includevano il fattore di necrosi tumorale alfa , che è noto per svolgere un ruolo nella morte cellulare e nella progressione del tumore .

“Abbiamo iniziato”, osserva il dott. Zhou, “ponendo domande su come l’immunoterapia possa modificare il metabolismo delle cellule tumorali”.

“I nostri studi mostrano,” aggiunge il ricercatore, “il fattore di necrosi tumorale alfa può agire direttamente sulle cellule tumorali e indurre ROS al loro interno”.

Grazie ai cambiamenti metabolici indotti dalla terapia delle cellule T adottive, gli scienziati hanno assistito a una completa regressione del tumore in quasi tutti i topi che hanno ricevuto questo trattamento.

Un approccio promettente

Un simile successo è stato riscontrato quando si testava questo approccio su modelli di cancro della mammella e cancro del sistema linfatico o linfoma .

Inoltre, i ricercatori hanno notato che un’aumentata produzione di fattore di necrosi tumorale alfa – dovuta all’immunoterapia – in concomitanza con la chemioterapia aumentava l’ossidazione stress ancora di più, distruggendo le cellule tumorali.

Un’altra scoperta è stata che la somministrazione di pro-ossidanti ha prodotto effetti simili alla terapia con cellule T adottive, poiché questi farmaci hanno anche aumentato i livelli di ROS.

“La loro linea di base è già alta e se si interrompe ulteriormente la loro capacità di trattare questi radicali liberi [il ROS], andranno verso l’apoptosi [morte cellulare]”, afferma il dott. Zhou.

Mentre ROS eccessivo – che porta all’ossidativo stress – sembrava cruciale per distruggere le cellule tumorali, i ricercatori osservano che è, nondimeno, possibile che la morte delle cellule tumorali possa verificarsi a causa dell’azione del fattore necrosi tumorale alfa, poiché questa citochina è nota per tagliare l’afflusso di sangue dei tumori, arrestando così la loro crescita .

I ricercatori hanno notato che le cellule tumorali e le cellule T potrebbero competere per le risorse energetiche, quindi hanno un effetto negativo l’una sull’altra. E spesso, i linfociti T finiscono di fame dei nutrienti di cui hanno bisogno, lasciando le cellule cancerogene a un vantaggio, spiegano.

E, secondo il dottor Zhou e il team, non si sa ancora abbastanza su come le cellule T incidano sui tumori del cancro. La terapia con le cellule T adottiva è, di per sé, un nuovo tipo di approccio che è ancora in fase di sviluppo per il trattamento di alcuni tipi di cancro, come il cancro del colon-retto.

Quindi, suggeriscono gli autori, maggiori sforzi dovrebbero essere concentrati su una migliore comprensione dell’azione delle cellule T e sul miglioramento del potenziale dell’immunoterapia nel distruggere il cancro.