Remdesivir (codice di sviluppo GS-5734 ) è un nuovo farmaco antivirale nella classe degli analoghi nucleotidici . È stato sviluppato da Gilead Sciences come trattamento per la malattia da virus Ebola e le infezioni da virus di Marburg , sebbene sia stato successivamente dimostrato che mostra anche attività antivirale contro altri virus a RNA a singolo filamento come virus respiratorio sinciziale , virus di Junin , virus della febbre di Lassa , Virus Nipah , virus Hendra e coronavirus (compresi i virus MERS e SARS). È in fase di studio per le infezioni da virus SARS-CoV-2 e Nipah e Hendra. Sulla base del successo contro altre infezioni da coronavirus, Gilead ha fornito remdesivir ai medici che hanno curato un paziente americano nella contea di Snohomish, a Washington, infettati da SARS-CoV-2 e stanno fornendo il composto alla Cina per condurre un coppia di studi in soggetti infetti con e senza sintomi gravi.
Utilizzo della ricerca
Test di laboratorio suggeriscono che remdesivir è efficace contro un’ampia gamma di virus, tra cui SARS-CoV e MERS-CoV. Il farmaco è stato spinto per il trattamento dell’epidemia di virus dell’ebola nell’Africa occidentale del 2013-2016. Sebbene il farmaco si sia rivelato sicuro, non è stato particolarmente efficace contro i filovirus come il virus Ebola.
Virus Ebola
Remdesivir è stato rapidamente sottoposto a test clinici a causa dell’epidemia del virus Ebola nell’Africa occidentale del 2013-2016, alla fine è stato utilizzato in almeno un paziente umano nonostante la sua fase iniziale di sviluppo in quel momento. I risultati preliminari erano promettenti e sono stati utilizzati in situazioni di emergenza durante l’ epidemia di Ebola di Kivu, iniziata nel 2018 insieme a ulteriori studi clinici, fino ad agosto 2019, quando i funzionari sanitari congolesi hanno annunciato che era significativamente meno efficace dei trattamenti con anticorpi monoclonali come mAb114 e REGN-EB3 . Le prove, tuttavia, hanno stabilito il suo profilo di sicurezza.
In risposta all’epidemia di coronavirus 2019-2020 indotta dal coronavirus SARS-CoV-2 , Gilead ha fornito remdesivir per un “piccolo numero di pazienti” in collaborazione con le autorità mediche cinesi per studiarne gli effetti. Gilead ha anche iniziato i test di laboratorio di remdesivir contro SARS-CoV-2. Gilead dichiarò che remdesivir era “dimostrato di essere attivo” contro SARS e MERS negli animali.
Alla fine di gennaio 2020, remdesivir è stato somministrato al primo paziente americano a cui è stato confermato che è stato infettato dalla SARS-CoV-2, nella contea di Snohomish, a Washington , per “uso compassionevole” dopo essere passato alla polmonite. Sebbene non siano state tratte conclusioni generali sulla base del singolo trattamento, le condizioni del paziente sono migliorate notevolmente il giorno successivo e alla fine è stato dimesso. Sempre alla fine di gennaio 2020, i ricercatori medici cinesi hanno dichiarato ai media che nella ricerca esplorativa considerando una selezione di 30 candidati farmacologici, tre dei quali remdesivir, clorochina e lopinavir / ritonavir, sembra avere “effetti inibitori abbastanza buoni” su SARS-CoV-2 a livello cellulare. Sono state presentate richieste per iniziare i test clinici e il 6 febbraio 2020 è iniziata una sperimentazione clinica di remdesivir in Cina.
Altri virus
La forma attiva di remdesivir, GS-441524, mostra risultati promettenti per il trattamento del coronavirus felino .
Meccanismo di azione e resistenza
Remdesivir è un profarmaco che metabolizza nella sua forma attiva GS-441524. GS-441524 è un analogo nucleotidico dell’adenosina che confonde l’ RNA polimerasi virale ed elude la correzione di bozze da esoribonucleasi virale (ExoN), causando una diminuzione della produzione di RNA virale. Non era noto se terminasse le catene di RNA o causasse mutazioni in esse.Tuttavia, è stato appreso che l’RNA polimerasi RNA dipendente dall’ebolavirus è inibita per la maggior parte dalla terminazione ritardata della catena.
Nel 2018 sono state identificate mutazioni nella repasi dell’RNA del virus dell’epatite di topo che causa una resistenza parziale. Queste mutazioni rendono i virus meno efficaci in natura e i ricercatori ritengono che probabilmente non persisteranno dove il farmaco non viene utilizzato.
Synthesis
Remdesivir può essere sintetizzato in più passaggi da derivati del ribosio. La figura seguente è una delle vie di sintesi di remdesivir inventata da Chun et al. da Gilead Sciences. In questo metodo, l’intermedio a viene innanzitutto preparato da L- alanina e fenil fosforodicloridato in presenza di trietilammina e diclorometano ; il ribosio triplo protetto con benzile viene ossidato dal dimetilsolfossido con anidride acetica e conferisce al lattone intermedio b ; il pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ammina è bromurato e il gruppo amminico è protetto dall’eccesso di trimetilsilil cloruro .n-butillitio subisce una reazione di scambio alogeno-litio con il bromuro a -78 ° C per produrre l’intermedio c . L’intermedio b viene quindi aggiunto a una soluzione contenente l’intermedio c gocciolante. Dopo aver spento la reazione in una soluzione acquosa debolmente acida, è stata ottenuta una miscela di anomalie 1: 1 . È stato quindi fatto reagire con un eccesso di trimetilsilil cianuro in diclorometano a -78 ° C per 10 minuti. È stato aggiunto trimetilsilil triflato e reagisce per 1 ora aggiuntiva e la miscela è stata spenta in un acido acquoso carbonato di idrogeno. Un nitrile è stato ottenuto intermedio. Il gruppo protettivo, benzile, è stato quindi rimosso con tricloruro di boro in diclorometano a -20 ° C. L’eccesso di tricloruro di boro è stato spento in una miscela di carbonato di potassio e metanolo. È stato ottenuto un intermedio privo di benzile. Gli isomeri sono stati quindi separati tramite HPLC in fase inversa. Il composto otticamente puro e l’intermedio a vengono fatti reagire con trimetil fosfato e metilimidazolo per ottenere una miscela di diastereomero di remdesivir. Alla fine, remdesivir otticamente puro può essere ottenuto attraverso metodi come la risoluzione chirale.
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