Questo composto “bloccante la metastasi” può fermare la diffusione del cancro

Utilizzando un nuovo approccio, gli scienziati hanno individuato un composto che blocca la diffusione di tumori del seno, del pancreas e della prostata nei topi.
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La metastasi del cancro potrebbe un giorno essere fermata dalla metarintestinità.

Il composto – che chiamano metarrestin – distrugge una struttura unica all’interno del nucleo delle cellule tumorali che può diffondersi e formare nuovi tumori.

Un articolo sul lavoro – in cui i ricercatori del National Institutes of Health (NIH) hanno collaborato con quelli della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, IL – è pubblicato su Science Translational Medicine .

Nel descrivere come funziona il metacarpo, l’autore dello studio co-corrispondente Sui Huang, che lavora come professore associato di biologia cellulare e molecolare alla Scuola di Medicina Feinberg della Northwestern University, lo paragona a una “sporca bomba contro il cancro”.

“Potrebbe potenzialmente portare a un risultato migliore per i pazienti con tumori solidi tumorali con un alto potenziale di diffusione ad altri organi”, aggiunge.

Metastasi – “l’ultima frontiera”

Il cancro non sarebbe una malattia potenzialmente grave se non fosse capace di metastasi, che è un processo complesso in cui le cellule tumorali sfuggono al tumore primario e invadono il tessuto vicino o distante per formare nuovi tumori secondari.

“Ciò che uccide le persone”, spiega il prof. Huang, “è quando il cancro si diffonde ad altri organi, come quando il cancro al seno si diffonde al cervello, al fegato, ai polmoni o alle ossa”.

La metastasi viene a volte definita ” l’ultima frontiera della ricerca sul cancro “. Rappresenta circa il 90 per cento delle morti per cancro e questa cifra non è cambiata molto in mezzo secolo.

Una volta che il cancro raggiunge la fase metastatica, diventa molto difficile trattare con i metodi attuali, che sono molto più efficaci nell’affrontare il tumore primario.

“Molti farmaci”, spiega l’autore dello studio co-corrispondente, il dott. Juan Jose Marugan, capogruppo del Chemical Genomics Center presso il National Center for Advancing Translational Sciences di Rockville, nel Maryland, “mirano a fermare la crescita del cancro e ad uccidere le cellule tumorali. ”

Ma finora, non è stato approvato nessun farmaco progettato specificamente contro la metastasi, aggiunge.

Metarrestin uccide i compartimenti perinucleolari

La metarrestinica distrugge una struttura poco conosciuta all’interno del nucleo delle cellule tumorali che è noto come “compartimento perinucleare (PNC)”.

Test su cellule tumorali da laboratorio e cellule prelevate da tumori umani hanno dimostrato che “i PNC si formano selettivamente nelle cellule da tumori solidi”.

Inoltre, in precedenti lavori, il Prof. Huang e il suo team avevano scoperto che la probabilità di diffusione del cancro era maggiore quando le cellule tumorali avevano più PNC.

Ciò ha portato il team a chiedersi se l’attacco ai PNC potrebbe ridurre la diffusione del cancro e migliorare le prospettive dei pazienti.

In questo studio, gli scienziati hanno usato “screening ad alto rendimento seguito da ottimizzazione chimica” per valutare quale composto, da un elenco di almeno 140.000, potrebbe avere il più grande potere di distruggere i PNC nelle cellule tumorali metastatiche.

Hanno ridotto la lista a 100 composti, e ne hanno identificato uno che distruggeva i PNC nelle cellule di cancro alla prostata metastatico .

Una versione modificata del composto divenne metarrestin, che “inibì significativamente le metastasi” nei topi innestati con cancro del pancreas, della mammella e della prostata umani. I topi trattati hanno anche vissuto più a lungo dei topi non trattati.

I ricercatori intendono fare domanda per il metarrestino per entrare nella Food and Drug Administration (FDA), nuovo processo di indagine sui farmaci entro la fine dell’anno, dopo aver eseguito più test preclinici e raccolto i dati richiesti.

“Inostri risultati mostrano che la metarrestinia è un agente molto promettente che dovremmo continuare a indagare contro le metastasi”.

Dr. Juan Jose Marugan

Lo studio rivela il meccanismo chiave di come avviene la metastasi del cancro

Le metastasi del cancro, la migrazione di cellule da un tumore primario a formare tumori distanti nel corpo, possono essere innescate da una perdita cronica di DNA all’interno delle cellule tumorali, secondo un team guidato dai ricercatori del Weill Cornell Medicine and Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Come avviene la metastasi è stato uno dei misteri centrali della biologia del cancro. I risultati, pubblicati il ​​17 gennaio su Nature , sembrano aver parzialmente risolto questo mistero. Gli autori hanno tracciato la complessa catena di eventi che deriva dall’instabilità cromosomica – una caratteristica diffusa delle cellule tumorali in cui il DNA viene copiato in maniera errata ogni volta che queste cellule si dividono, dando luogo a cellule figlie con un contenuto di DNA disuguale. Utilizzando modelli di cancro al seno e al polmone, i ricercatori hanno scoperto che l’instabilità cromosomica porta a cambiamenti nelle cellule che causano metastasi.

“Abbiamo dimostrato che l’instabilità cromosomica può causare una perdita di DNA dai nuclei delle cellule tumorali, portando a una risposta infiammatoria cronica all’interno delle cellule – e le cellule possono essenzialmente dirottare quella risposta per consentirsi di diffondersi in organi distanti”, ha detto lo studio autore principale Dr. Samuel Bakhoum, ricercatore Holman presso Weill Cornell Medicine e residente anziano in oncologia da radiazioni presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

La scoperta è principalmente un progresso scientifico di base, ma dovrebbe anche avere implicazioni a lungo termine per lo sviluppo di farmaci antitumorali.

“Le metastasi causano il 90% delle morti per cancro e questo lavoro apre nuove possibilità per mirare terapeuticamente”, ha detto l’autore senior Dr. Lewis Cantley, il direttore Meyer del Sandra e Edward Meyer Cancer Center di Sandra e un professore di biologia del cancro a Weill Cornell Medicina.

Studi precedenti hanno collegato l’instabilità cromosomica alle metastasi, sebbene la ragione del collegamento non sia stata chiara. “La nostra ipotesi iniziale era che l’instabilità cromosomica genera molte cellule tumorali geneticamente diverse e che un processo di selezione darwiniana promuove la sopravvivenza delle cellule che sono in grado di diffondere e formare tumori distanti”, ha detto il dott. Bakhoum.

Quando iniettò cellule tumorali cromosomicamente instabili nei topi, scoprì che avevano molte più probabilità di diffondersi e formare nuovi tumori rispetto alle cellule tumorali in cui era soppressa l’instabilità cromosomica. Questo era vero anche se entrambi i gruppi di cellule tumorali iniziarono geneticamente identici, con lo stesso numero anormale di cromosomi, suggerendo che l’instabilità cromosomica stessa era un driver di metastasi.

I ricercatori hanno esaminato l’attività genica in questi due gruppi di cellule tumorali. Hanno scoperto che quelli con un’elevata instabilità cromosomica avevano un’attività anormalmente elevata derivante da più di 1.500 geni, in particolare in quelli coinvolti nell’infiammazione e nella risposta del sistema immunitario alle infezioni virali. “Queste erano cellule tumorali coltivate in un piatto, non in presenza di cellule immunitarie”, ha detto il dott. Bakhoum. “Siamo rimasti molto sorpresi da questo e ci siamo chiesti cosa potrebbe essere alla base di questa reazione infiammatoria”.

Recenti studi di altri laboratori hanno offerto alcuni indizi: i cromosomi in cellule tumorali instabili a volte possono fuoriuscire dal nucleo cellulare dove risiedono normalmente. Questi cromosomi localizzati male si incapsulano per formare “micronuclei” nel fluido, o citosol, nella parte principale della cellula al di fuori del nucleo principale. Tuttavia, i micronuclei tendono a rompersi alla fine, liberando il DNA nudo nel citosol.

Le cellule interpretano il DNA nel citosol come un segno di un virus infettante, che tipicamente rilascia il suo DNA nel citoplasma quando in un primo momento attacca una cellula. Le cellule umane si sono evolute per combattere questo tipo di infezione virale rilevando il DNA citosolico nudo utilizzando una macchina molecolare chiamata pathway cGAS-STING. Una volta attivato, questo percorso innesca un programma antivirale infiammatorio.

Il dott. Bakhoum e colleghi hanno esaminato le loro cellule tumorali cromosomicamente instabili, e hanno scoperto che avevano effettivamente un sacco di DNA citosolico – e hanno mostrato evidenza di attivazione cronica delle proteine ​​anti-virali cGAS-STING. L’abbassamento dei livelli di cGAS-STING ha ridotto l’infiammazione e ha impedito la capacità delle cellule tumorali altrimenti aggressive di metastatizzare quando iniettate nei topi.

In una normale cellula, una risposta antivirale stimolata dalla perdita di DNA dal nucleo porterebbe presto alla morte della cellula. I ricercatori hanno scoperto, tuttavia, che le cellule tumorali sono riuscite a sopprimere gli elementi letali della risposta cGAS-STING. Allo stesso tempo, usano altre parti della risposta per permettersi di staccarsi dal tumore e diventare mobili all’interno del corpo.

“Cominciano a comportarsi come se fossero determinati tipi di cellule immunitarie, che normalmente vengono attivate dall’infezione”, ha detto il dott. Bakhoum. “In risposta, si spostano molto velocemente nel sito di infezione o ferita nel corpo, facendo così, le cellule cancerose si impegnano in una qualche forma di mimica immunitaria letale.”

I ricercatori stimano, sulla base di recenti studi sulle proprietà dei tumori metastatici, che circa la metà delle metastasi umane hanno origine in questo modo. Attualmente stanno studiando le strategie per bloccare il processo.

Potrebbe non essere possibile prendere in considerazione l’instabilità cromosomica stessa, dal momento che le cellule tumorali sono intrinsecamente inclini a questo, ha detto il dott. Bakhoum. Tuttavia, ha osservato, “le cellule tumorali cromosomicamente instabili, con il loro DNA citosolico, sono fondamentalmente piene del loro stesso veleno”. Annullare la loro capacità di sopprimere la normale e letale risposta antivirale al DNA citosolico, in linea di principio, ucciderebbe queste cellule tumorali aggressive rapidamente, con effetti minimi su altre cellule.

“Uno dei nostri prossimi passi è capire meglio come queste cellule alterano la normale risposta e come possiamo ripristinarla”, ha detto il dott. Bakhoum.

Gli scienziati potrebbero aver trovato un modo per fermare il cancro ed evitare la formazione di metastasi

Gli scienziati potrebbero aver trovato un modo per fermare il cancro dalla metastasi

Pubblicato da Farmajet Venerdi 12  gennaio 2018
Le metastasi sono la principale causa di morte nel cancro e le attuali cure contro di esso sono inefficaci. Ma la nuova ricerca potrebbe aver trovato un modo per rallentare, e forse anche fermare, la diffusione delle cellule tumorali.
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Una nuova ricerca potrebbe aver trovato un modo per fermare le cellule tumorali (mostrate qui) da strisciante verso altre località.

La metastasi è il processo attraverso il quale il cancro si diffonde in tutto il corpo. Durante questo processo, le cellule tumorali possono invadere il tessuto sano vicino, penetrare nelle pareti dei linfonodi o entrare nei vasi sanguigni circostanti.

Ma una nuova ricerca potrebbe aver trovato un modo per controllare le metastasi inibendo la migrazione delle cellule tumorali. Fermare le cellule dalla migrazione è fondamentale per fermare le metastasi.

Ciò che consente alle cellule tumorali di migrare è un insieme di protrusioni che li aiutano a muoversi. Il team di ricercatori – guidato da Mostafa El-Sayed, Julius Brown Chair e Regents Professor di Chimica e Biochimica presso la Georgia Tech’s School di Atlanta, GA – è riuscito a tagliare con successo queste protrusioni usando una tecnica speciale.

I risultati sono stati pubblicati sulla rivista PNAS.

“Gambe” delle cellule tumorali che si spezzano

Le protrusioni lunghe e sottili che aiutano le cellule tumorali a muoversi sono chiamate filopodia. Sono un’estensione di un insieme di fibre “larghe, simili a lastre” chiamate lamellipodia, che si trovano attorno ai bordi della cellula.

Il suffisso “-podia” (o “-podium”, singolare) deriva dalla lingua greca e significa ” qualcosa di simile a un piede “.

Essenzialmente, lamellipodia e filopodia sono piccole “gambe” che aiutano le cellule sane a muoversi all’interno del tessuto. Ma nelle cellule cancerose, lamellipodia e filopodia sono prodotti in eccesso.

I ricercatori hanno usato i cosiddetti nanorods , fatti di nanoparticelle d’oro, per ostruire queste piccole gambe.

Con l’aiuto della nanotecnologia , gli scienziati sono in grado di ridurre la dimensione di alcuni materiali su una scala nanometrica – con “nano” che significa la miliardesima parte di un metro – a quel punto questi materiali iniziano a mostrare nuove proprietà chimiche e fisiche.

Il Prof. El-Sayed e colleghi hanno introdotto i nanorod in loco. I nanorod erano ricoperti da un rivestimento di molecole, chiamate peptidi RGD, che le rendevano legate a uno specifico tipo di proteina chiamata integrina.

“I nanorod mirati hanno legato l’integrina e bloccato le sue funzioni, quindi non poteva continuare a guidare il citoscheletro a sovrapprodurre lamellipodia e filopodia”, spiega il co-autore Yan Tang, un assistente post-dottorato in biologia computazionale.

Un citoscheletro è la struttura di supporto di una cellula, responsabile di dargli una forma. Ha anche funzioni aggiuntive, con una delle quali è quella di formare le sporgenze filopodia.

Il metodo potrebbe uccidere le cellule tumorali

Gli esperimenti hanno rivelato che legare semplicemente i nanorods all’integrina ha ritardato la migrazione delle cellule tumorali.

È importante sottolineare che questo metodo ha evitato le cellule sane, il che potrebbe rendere drasticamente meno dannosa questa terapia per i pazienti sottoposti a un trattamento chemioterapico tossico .

“Ci sono alcune integrine specifiche che sono sovradimensionate nelle cellule cancerose”, spiega Moustafa Ali, uno dei primi autori dello studio. “E non li trovi così tanto nelle cellule sane.”

Nella seconda fase dell’esperimento, il Prof. El-Sayed e il team hanno riscaldato le nanoparticelle d’oro con un laser a luce nel vicino infrarosso. Ciò ha efficacemente fermato la migrazione delle cellule maligne.

La luce non è stata assorbita dalle cellule, ma i nanorodori d’oro l’hanno assorbita e, come risultato, hanno riscaldato e parzialmente fuso le cellule cancerogene con le quali sono connesse, il lamellipodia e il filopodia”.

Moustafa Ali

In questo esperimento, non tutte le cellule tumorali sono state uccise, in quanto ciò avrebbe impedito ai ricercatori di esaminare se riuscissero o meno a impedire loro di migrare. Tuttavia, i ricercatori dicono che il metodo potrebbe essere regolato per uccidere le cellule maligne.

Il Prof. El-Sayed ed i suoi colleghi hanno precedentemente condotto esperimenti simili su topi, nei quali hanno applicato lo stesso metodo. La precedente ricerca non ha rilevato tossicità dall’oro fino a 15 mesi dopo il trattamento.

I ricercatori sperano di essere presto in grado di trattare ” tumori della testa, del collo, della mammella e della pelle con iniezioni dirette e locali di nanorod combinato con il laser a basso infrarosso a bassa potenza”.

Il laser potrebbe raggiungere i nanorod d’oro a 4-5 centimetri di profondità all’interno del tessuto, e tumori più profondi potrebbero essere trattati con iniezioni di nanorods più profonde, dicono gli autori.