Alzheimer: i ricercatori creano un modello per prevedere il declino

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I ricercatori del Massachusetts Institute of Technology hanno sviluppato un modello di apprendimento automatico che potrebbe prevedere il tasso di declino cognitivo correlato all’Alzheimer per un massimo di 2 anni in futuro.
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I ricercatori del MIT hanno sviluppato un modello di apprendimento automatico che secondo loro potrebbe prevedere con precisione il declino cognitivo.

La malattia di Alzheimer colpisce milioni di persone in tutto il mondo, ma gli scienziati non sanno ancora cosa la causa.

Per questo motivo, le strategie di prevenzione possono essere colpite. Inoltre, gli operatori sanitari non hanno un modo chiaro per determinare il tasso di declino cognitivo di una persona dopo che un medico ha diagnosticato l’Alzheimer.

Ora, i ricercatori del Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge – in collaborazione con specialisti di altre istituzioni – hanno sviluppato un modello di apprendimento automatico che potrebbe consentire agli specialisti di prevedere quanto cambierà il funzionamento cognitivo di una persona con un anticipo di 2 anni di questo declino che si sta affermando.

Il team – composto da Ognjen Rudovic, Yuria Utsumi, Kelly Peterson, Ricardo Guerrero, Daniel Rueckert e il Prof. Rosalind Picard – presenterà il loro progetto alla fine di questa settimana alla conferenza Machine Learning for Healthcare . La conferenza di quest’anno si svolgerà ad Ann Arbor, MI.

“La previsione accurata del declino cognitivo da 6 a 24 mesi è fondamentale per la progettazione di studi clinici”, spiega Rudovic. Questo, aggiunge, è perché “[b] eing in grado di prevedere con precisione i futuri cambiamenti cognitivi può ridurre il numero di visite che il partecipante deve fare, che può essere costoso e richiedere tempo”.

“Oltre a contribuire allo sviluppo di un farmaco utile”, continua il ricercatore, “l’obiettivo è contribuire a ridurre i costi delle sperimentazioni cliniche per renderle più convenienti e condotte su scale più ampie”.

Utilizzo del meta-apprendimento per prevedere il declino

Al fine di sviluppare il loro nuovo modello, il team ha utilizzato i dati dell’iniziativa per la neuroimaging del morbo di Alzheimer (ADNI), che è il più grande set di dati clinici sulla malattia di Alzheimer al mondo.

Attraverso ADNI, i ricercatori sono stati in grado di accedere ai dati di circa 1.700 persone – alcune con e alcune senza la malattia di Alzheimer – raccolte in 10 anni.

Il team ha avuto accesso alle informazioni cliniche, comprese le valutazioni del funzionamento cognitivo dei partecipanti, le scansioni cerebrali, i dati relativi alla composizione del DNA degli individui e le misurazioni del liquido cerebrospinale, che rivelano biomarcatori della malattia di Alzheimer.

Come primo passo, i ricercatori hanno sviluppato e testato il loro modello di apprendimento automatico utilizzando i dati di un sottogruppo di 100 partecipanti. Tuttavia, c’erano molti dati mancanti su questa coorte. Pertanto, gli investigatori hanno deciso di utilizzare un diverso approccio statistico per analizzare i dati disponibili della coorte in modo da rendere l’analisi più accurata.

Tuttavia, il nuovo modello non ha raggiunto il livello di precisione previsto dai suoi sviluppatori. Per renderlo ancora più accurato, i ricercatori hanno utilizzato i dati di un altro sottogruppo di partecipanti ADNI.

Questa volta, tuttavia, il team ha deciso di non applicare lo stesso modello a tutti. Invece, hanno personalizzato il modello per adattarsi a ciascun partecipante, prendendo nuovi dati non appena disponibili dopo ogni nuova valutazione clinica.

Con questo approccio, i ricercatori hanno scoperto che il modello ha portato a un tasso di errore significativamente più basso nelle sue previsioni. Inoltre, ha funzionato meglio dei modelli di apprendimento automatico esistenti applicati ai dati clinici.

Tuttavia, i ricercatori hanno fatto un ulteriore passo avanti per assicurarsi che il loro approccio lasciasse spazio al minor errore possibile. Hanno continuato a escogitare un modello di “meta learning” in grado di scegliere l’approccio migliore per prevedere i risultati cognitivi in ​​ciascun partecipante.

Questo modello sceglie automaticamente tra la popolazione complessiva e l’approccio personalizzato, calcolando quale probabilmente offrirà la migliore previsione per un determinato individuo in un determinato momento.

I ricercatori hanno scoperto che questo approccio ha ridotto il tasso di errore delle previsioni di un ulteriore 50%.

“Non siamo riusciti a trovare un singolo modello o una combinazione fissa di modelli che potrebbe darci la migliore previsione”, spiega Rudovic.

“Quindi volevamo imparare come imparare con questo schema di meta-apprendimento. È come un modello sopra un modello che agisce come un selettore, addestrato usando la conoscenza del meta per decidere quale modello è meglio implementare.”

Ognjen Rudovic

In futuro, il team mira a formare una partnership con una società farmaceutica per testare questo modello in uno studio in corso sulla malattia di Alzheimer.

Il farmaco esistente può prevenire l’Alzheimer

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Prove emergenti suggeriscono che un “potente” farmaco potrebbe prevenire lo sviluppo della malattia di Alzheimer – ma solo se una persona assume il farmaco molto tempo prima che i sintomi di questa condizione facciano la sua apparizione.
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Un farmaco esistente potrebbe essere in grado di fermare l’esordio del morbo di Alzheimer, dicono i ricercatori.

La malattia di Alzheimer è la forma più comune di demenza; secondo i Centers for Disease Control and Prevention (CDC), circa 1,7 milioni di adulti in Italia vivono con questa condizione.

Sfortunatamente, non esiste una cura per l’Alzheimer e, a seguito dell’insorgenza della malattia, i sintomi tendono a peggiorare progressivamente.

Quindi, la domanda: “Gli specialisti possono prevenire la malattia in persone ritenute ad alto rischio?” sorge.

Gli autori di un nuovo studio, dell’Università della Virginia a Charlottesville, suggeriscono che un farmaco chiamato memantina – che è attualmente utilizzato per gestire i sintomi dell’Alzheimer – possa effettivamente aiutare a prevenire la malattia. Questo, tuttavia, potrebbe accadere solo se una persona prende il farmaco prima che i sintomi siano impostati.

“Sulla base di ciò che abbiamo imparato finora, è mia opinione che non saremo mai in grado di curare il morbo di Alzheimer trattando i pazienti una volta diventati sintomatici”, afferma il professor George Bloom, dell’Università della Virginia, che ha supervisionato lo studio .

“La migliore speranza per sconfiggere questa malattia è riconoscere prima i pazienti a rischio e iniziare a trattarli profilatticamente con nuovi farmaci e forse con aggiustamenti dello stile di vita che ridurranno il tasso di progressione della fase silenziosa della malattia”, dice, aggiungendo “Idealmente, impediremmo che iniziasse in primo luogo.”

La rivista Alzheimer & Demenza ha pubblicato i risultati del team .

Il processo di rientro del ciclo cellulare

I ricercatori spiegano che la malattia di Alzheimer inizia in realtà molto tempo prima che i sintomi inizino a manifestarsi – forse anche un decennio o più in anticipo.

Una delle caratteristiche della condizione è che, una volta colpite dalla malattia, le cellule cerebrali tentano di dividersi – forse per bilanciare la morte di altri neuroni – solo per morire, comunque.

In ogni caso, l’ulteriore divisione delle cellule cerebrali completamente formate è insolita e non si verifica in un cervello sano. Il tentativo di divisione dei neuroni colpiti è chiamato “processo di rientro del ciclo cellulare”.

“È stato stimato che fino al 90% della morte dei neuroni che si verifica nel cervello di Alzheimer segue questo processo di rientro del ciclo cellulare, che è un tentativo anormale di dividere”, spiega il prof. Bloom.

“Entro la fine del decorso della malattia, il paziente avrà perso circa il 30 percento dei neuroni nei lobi frontali del cervello,” stima.

La coautrice dello studio Erin Kodis, ex dottoressa del Prof. Bloom, ha formato la sua ipotesi su ciò che scatena questo meccanismo.

L’eccesso di calcio, crede, entra nei neuroni attraverso speciali recettori chiamati recettori NMDA sulla superficie delle cellule. Ciò spinge le cellule cerebrali a iniziare a dividersi.

Dopo una serie di esperimenti di laboratorio, Kodis ha confermato che la sua ipotesi era corretta. Questo meccanismo è messo in moto prima della formazione delle placche amiloidi, caratteristiche del morbo di Alzheimer, nel cervello.

Alla fine, tuttavia, le molecole di un aminoacido chiamato beta amiloide si uniscono per formare placche di amiloide tossiche.

Memantina potrebbe avere “proprietà potenti”

Kodis ha visto che quando i neuroni incontrano molecole di beta-amiloide nelle fasi iniziali che precedono l’accumulo di placca, i recettori NMDA si aprono per ricevere l’eccesso di calcio che alla fine porta alla loro distruzione.

Ma poi il ricercatore ha fatto un’altra scoperta: la memantina  ha impedito il rientro del ciclo cellulare chiudendo i recettori NMDA sulla superficie dei neuroni.

“Gli esperimenti suggeriscono che la memantina potrebbe avere potenti proprietà modificanti la malattia se potesse essere somministrata ai pazienti molto prima che diventino sintomatici e diagnosticati con la malattia di Alzheimer”.

Prof. George Bloom

“Forse questo potrebbe prevenire la malattia o rallentare la sua progressione abbastanza a lungo che l’età media di insorgenza dei sintomi potrebbe essere significativamente più tardi, se dovesse accadere del tutto”, aggiunge il Prof. Bloom.

Questi risultati sono particolarmente promettenti; la memantina ha pochi effetti collaterali noti e quelli che sono stati segnalati sono rari e non hanno un impatto significativo sul benessere di una persona.

Il professor Bloom ritiene che, in futuro, un utile approccio preventivo potrebbe essere quello di sottoporre a screening le persone per comunicare ai giovani che sono esposti all’Alzheimer il prima possibile.

Gli specialisti potrebbero quindi prescrivere memantina a quelli a maggior rischio di malattia, dice. Le persone potrebbero dover prendere il farmaco per tutta la vita per tenere a bada l’Alzheimer – o almeno sotto controllo.

“Non voglio alimentare false speranze”, afferma il prof. Bloom. Tuttavia, continua, “[questa] idea di usare memantine come vaschetta profilattica, sarà perché ora comprendiamo che il calcio è uno degli agenti che fa iniziare la malattia, e potremmo essere in grado di fermarci o rallentare il processo se fatto molto presto. “

Attualmente, il professor Bloom e colleghi stanno pianificando una sperimentazione clinica per testare la strategia preventiva che hanno delineato nello studio.

La causa comune della demenza può essere curabile.

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Un nuovo studio – condotto dall’Università di Edimburgo nel Regno Unito – ha ora scoperto come una malattia che colpisce i piccoli vasi sanguigni del cervello contribuisce alla demenza e all’ictus.
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Trattare CSVD potrebbe aiutare a prevenire la demenza.

La malattia in questione è chiamata malattia dei vasi piccoli cerebrali (CSVD).

In un documento ora pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine , i ricercatori guidati dal Prof. Anna Williams, che dirige il Centro MRC per la medicina rigenerativa presso l’università, si noti come hanno studiato le caratteristiche molecolari della malattia nei ratti.

Hanno fatto alcune importanti scoperte. Hanno identificato, per esempio, un meccanismo attraverso il quale il vaso sanguigno cambia da CSVD a danneggiare la copertura mielinica delle fibre nervose che trasportano segnali tra le cellule cerebrali.

Gli scienziati hanno anche mostrato come certi farmaci hanno invertito i cambiamenti dei vasi sanguigni e prevenuto il danneggiamento delle fibre nervose nel cervello dei ratti.

Le scansioni cerebrali di individui con demenza spesso mostrano anomalie nella sostanza bianca, che consiste principalmente di fibre nervose e la loro copertura di mielina.

Ma fino a questo studio, i meccanismi sottostanti che implicavano CSVD come driver del danno alla mielina nella sostanza bianca erano sconosciuti.

Se il meccanismo fosse lo stesso nel CSVD umano, questi risultati potrebbero aprire la strada a nuovi trattamenti per la demenza e l’ ictus .

La dott.ssa Sara Imarisio, che è responsabile della ricerca presso l’Alzheimer’s Research UK – una delle organizzazioni che ha sponsorizzato lo studio – afferma che i risultati indicano “una direzione promettente per la ricerca di trattamenti che potrebbero limitare gli effetti dannosi dei cambiamenti dei vasi sanguigni e aiutare [per] mantenere le cellule nervose funzionanti più a lungo “.

La demenza è una delle principali cause di disabilità

La demenza è un termine generale per un gruppo di condizioni in cui la funzione cerebrale peggiora nel tempo. Man mano che la condizione progredisce, diminuisce la capacità di ricordare, pensare, interagire socialmente, prendere decisioni e condurre una vita indipendente.

In tutto il mondo ci sono 50 milioni di persone affette da demenza e “10 milioni di nuovi casi ogni anno”.

La demenza è una delle principali cause di disabilità nelle persone anziane ed è la ragione principale per cui diventano dipendenti dagli altri. Il peso sociale ed economico della condizione colpisce anche gli assistenti, le famiglie e la comunità più ampia.

La maggior parte dei casi di demenza è causata dal morbo di Alzheimer, una malattia progressiva in cui le proteine ​​tossiche si accumulano nel cervello.

Altre condizioni che danneggiano direttamente o indirettamente il cervello – come l’ictus – causano anche la demenza.

“Disfunzione delle cellule endoteliali”

CSVD è comune tra gli individui più anziani . Non solo causa direttamente ictus e demenza, ma può anche peggiorare gli effetti del morbo di Alzheimer e dare origine a depressione e problemi di andatura.

Per molto tempo, si è pensato che le “diverse caratteristiche” di CSVD fossero segni di “diversi tipi di cambiamenti tissutali”. Ma più recentemente, gli scienziati hanno capito che queste caratteristiche probabilmente condividono molti cambiamenti simili che interessano i piccoli vasi sanguigni.

E, con l’avanzare della tecnologia di imaging, stanno trovando più semplice esplorare i meccanismi sottostanti.

Il Prof. Williams e i suoi colleghi hanno scoperto che CSVD causa disfunzione delle cellule endoteliali, che sono le cellule che formano il rivestimento interno dei vasi sanguigni.

Hanno anche scoperto che le cellule endoteliali disfunzionali impediscono alle cellule precursori di maturare in cellule che formano la copertura della mielina sulle fibre nervose.

“Un potenziale approccio terapeutico”

Un’indagine più approfondita ha rivelato che i ratti che hanno sviluppato CSVD avevano una forma mutata di un enzima chiamato ATPasi, e questo ha portato a disfunzioni delle loro cellule endoteliali. La mutazione è stata trovata anche nel tessuto cerebrale umano con CSVD.

In una serie finale di esperimenti, gli scienziati hanno dimostrato come l’uso di farmaci per stabilizzare le cellule endoteliali “potrebbe invertire le anormalità della sostanza bianca nella SVD nella fase iniziale del modello di ratto, suggerendo un potenziale approccio terapeutico”.

Il prof. Williams e il team spiegano che sono necessarie ulteriori ricerche per scoprire se i farmaci funzionano dopo che CSVD si è affermata e se potrebbero anche “invertire i sintomi della demenza”.

“Non ci sono attualmente farmaci che rallentano o fermano la malattia di Alzheimer e nessun trattamento per aiutare le persone che vivono con demenza vascolare”.

Dr. Sara Imarisio

i ricercatori correggono il gene dell’Alzheimer

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La ricerca pionieristica mostra, per la prima volta, come il fattore di rischio genetico più noto per la malattia di Alzheimer causi segni nelle cellule del cervello umano. Inoltre, gli scienziati sono riusciti a correggere il gene e cancellare i suoi effetti nocivi.
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Gli scienziati risolvono il gene difettoso che molto probabilmente causa l’Alzheimer.

Il complesso ruolo del gene dell’apolipoproteina (APOE) nello sviluppo dell’Alzheimer è stato studiato approfonditamente.

Ad esempio, i ricercatori sanno che avere una copia della variante del gene APOE4 aumenta il rischio di Alzheimer di due o tre volte .

E avere due copie di questa variante genetica mette le persone a un rischio 12 volte più alto.

Normalmente, il ruolo dell’APOE è quello di fornire istruzioni per creare la proteina con lo stesso nome.

In combinazione con i grassi, APOE crea lipoproteine, che aiutano a trasportare e regolare i livelli di colesterolo nel sangue.

Tuttavia, la versione E4 del gene sembra essere particolarmente dannosa per il cervello, con diversi studi che dimostrano che questa variante genetica aumenta il rischio di beta amiloide tossica e accumulo di tau .

Ma perché è così? Cosa rende la variante E4 di questo gene molto più dannosa rispetto ad altre varianti?

I ricercatori degli Istituti Gladstone di San Francisco, in California, volevano scoprirlo. Le loro scoperte sono state appena pubblicate sulla rivista Nature Medicine.

APOE4 studiato per la prima volta nelle cellule umane

Più in particolare, i ricercatori hanno voluto individuare e comprendere la differenza sottile ma cruciale tra le varianti E3 ed E4 che rende il gene APOE4 così devastante.

E ‘un caso, si chiedono i ricercatori, la variante E4 che fa perdere all’APOE3 alcune delle sue funzioni? Oppure è che più APOE4 ha effetti tossici?

Il ricercatore capo Dr. Yadong Huang – un professore di neurologia e patologia all’Università della California, a San Francisco – spiega l’importanza di questa domanda.

“È fondamentale,” dice, “rispondere a questa domanda perché cambia il modo in cui trattate il problema: se il danno è causato dalla perdita della funzione di una proteina, vorreste aumentare i livelli di proteine ​​per integrare quelle funzioni”.

“Ma se l’accumulo di una proteina porta a una funzione tossica, si vuole abbassare la produzione della proteina per bloccare il suo effetto dannoso.”

Per scoprirlo, i ricercatori hanno modellato la malattia nelle cellule umane, esaminando l’effetto dell’APOE4 sulle cellule del cervello umano per la prima volta. Il Dr. Huang spiega perché cambiare il modello di malattia è stato, di per sé, un grande passo per la ricerca dell’Alzheimer.

“Molti farmaci”, spiega, “funzionano magnificamente in un modello di topo, ma finora sono tutti falliti nei test clinici.Una preoccupazione nel campo è stata la scarsità di questi modelli murini che imitano la malattia umana”.

Di topi e umani: lo studio trova differenze

Applicando la tecnologia delle cellule staminali alle cellule della pelle di persone con Alzheimer che avevano due copie del gene APOE4, il Dr. Huang e il suo team hanno creato neuroni.

I ricercatori hanno anche creato cellule cerebrali utilizzando cellule della pelle di persone che non avevano l’Alzheimer e avevano due copie del gene APOE3.

Gli scienziati hanno scoperto che nelle cellule umane del cervello, la proteina APOE4 ha una “conformazione patogena” – significa che ha una forma anormale che gli impedisce di funzionare correttamente, portando a una serie di problemi che causano malattie.

Vale a dire, “i neuroni che esprimono APOE4 avevano livelli più elevati di fosforilazione dei tau”, scrivono gli autori, che “non erano correlati alla loro aumentata produzione di peptidi [beta] amiloidi […] e mostravano la degenerazione del neurone GABAergico “.

È importante sottolineare che hanno anche scoperto che “APOE4 ha aumentato la produzione di [amiloide-beta] nei neuroni umani, ma non nei topi”.

“Esiste un’importante differenza di specie nell’effetto di APOE4 sulla beta amiloide”, spiega l’autore del primo studio Chengzhong Wang.

“L’aumento della produzione di beta amiloide non è visto nei neuroni del mouse e potrebbe potenzialmente spiegare alcune delle discrepanze tra i topi e gli esseri umani riguardo l’efficacia del farmaco.Questa sarà un’informazione molto importante per lo sviluppo futuro del farmaco”.

Chengzhong Wang

Correggere il gene difettoso

Successivamente, il dottor Huang e il team hanno voluto verificare se si trattasse della perdita dell’APOE3 o dell’accumulo di APOE4 che ha causato la malattia.

Quindi, hanno confrontato i neuroni che non producevano né la variante E3 né la variante E4 della proteina con cellule a cui era stato aggiunto APOE4.

Il primo ha continuato a comportarsi normalmente, mentre l’aggiunta di APOE4 ha portato a patologie di tipo Alzheimer. Ciò ha confermato il fatto che è la presenza dell’APOE4 a causare la malattia.

Come ultimo passo, il Dr. Huang e il suo team hanno cercato modi per risolvere il gene difettoso. A tal fine, hanno applicato un “correttore di struttura” APOE4 precedentemente sviluppato. ”

Il cosiddetto correttore di struttura è stato mostrato in precedenti ricerche, guidate dallo stesso Dr. Huang, per modificare la struttura di APOE4 in modo che appaia e si comporti più come l’APOE3 inoffensivo.

L’applicazione di questo composto ai neuroni umani APOE4 ha corretto i difetti, eliminando in tal modo i segni della malattia, ripristinando la normale funzione cellulare e aiutando le cellule a vivere più a lungo.

I ricercatori concludono:

“Iltrattamento dei neuroni che esprimono APOE4 con un correttore di struttura a piccole molecole ha migliorato gli effetti dannosi, dimostrando così che la correzione della conformazione patogena di APOE4 è un approccio terapeutico praticabile per la malattia di Alzheimer correlata all’APOE4 .”