Come creare e distruggere le cellule tumorali metastatiche. Farmajet news

Un nuovo studio ha identificato un modo per interferire con le cellule tumorali e impedire loro di metastatizzare. La chiave sta nel chiudere la capacità della cella di eliminare la spazzatura.
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La capacità delle cellule tumorali di dividere e muoversi intorno al corpo li rende difficili da trovare e distruggere.

Uno degli aspetti più difficili del cancro è la sua capacità di metastatizzare.

Le cellule tumorali possono staccarsi dalla loro posizione attuale, viaggiare attraverso il corpo e iniziare a moltiplicarsi in nuove posizioni distanti.

La metastasi rende i tumori difficili da trovare e da trattare. Poiché la metastasi è una zona chiave della ricerca sul cancro, gli scienziati dedicano molto lavoro alla comprensione di come il cancro lo fa.

Uno studio recente, condotto da Michael J. Morgan, Ph.D., presso il Cancer Center dell’Università del Colorado ad Aurora, aggiunge nuovi dettagli a un’immagine già complessa. I risultati sono pubblicati negli Atti della National Academy of Sciences .

Gli scienziati erano particolarmente interessati allo smaltimento dei rifiuti cellulari. Morgan spiega perché questo è, dicendo: “Le cellule altamente metastatiche lasciano la loro casa felice e hanno tutti questi stress su di loro.Un modo in cui la cellula è in grado di gestire lo stress è attraverso lo smaltimento di rifiuti cellulari o componenti cellulari danneggiati e il loro riciclaggio.”

Se si interferisce con questo processo di riciclaggio, la metastasi può essere bloccata.

“Quando disattiviamo l’attività delle strutture cellulari chiamate lisosomi”, dice Morgan, “che una cellula usa per riciclare, le cellule metastatiche non sono in grado di sopravvivere a questi stress”.

Importante in questo riciclaggio è l’autofagia, un processo naturale in cui la cellula si rompe e ricicla le parti difettose della cella.

Morgan e Andrew Thorburn – che hanno contribuito alla recente ricerca – sono entrambi considerati esperti sul tema dell’autofagia. Coinvolto anche il dott. Dan Theodorescu, esperto in metastasi.

Il processo di autofagia

L’autofagia è essenziale per la sopravvivenza delle cellule sane e delle cellule maligne allo stesso modo. In termini di base, l’autofagia inizia quando la “sporcizia” cellulare è circondata da una struttura sferica chiamata autofagosoma.

Questa struttura a doppia membrana trasporta la spazzatura attraverso il citoplasma fino a raggiungere un pacchetto di enzimi distruttivi noto come lisosoma. L’autofagosoma si fonde con il lisosoma e il contenuto viene distrutto.

Armeggiando con questo processo, Morgan e il team hanno scoperto modi per interferire con la capacità di una cellula cancerosa di metastatizzare.

“Ciò che sorprendeva”, afferma Morgan, “era che non era il processo stesso dell’autofagia che era specificamente importante per la cellula metastatica: se si inibisce l’autofagia in una fase precoce, è possibile ridurre la crescita cellulare sia di metastasi che di cellule metastatiche. “

Ma se blocchi la funzione lisosomiale dell’autofagia tardiva, colpisce molto più spesso queste cellule metastatiche e in realtà muoiono”.

Michael J. Morgan, Ph.D.

In altre parole, quando il team ha bloccato l’autofagia spegnendolo geneticamente, hanno sofferto entrambe le cellule metastatiche e non metastatiche. Tuttavia, quando hanno inibito l’autofagia e i lisosomi con la clorochina, le cellule non metastatiche sono state rallentate un po ‘, ma le cellule metastatiche sono state completamente distrutte.

“C’era qualcosa nei lisosomi che era specifico per queste cellule metastatiche”, dice Thorburn.

Perché i lisosomi sono così importanti?

Successivamente, gli scienziati hanno voluto approfondire e capire esattamente perché i lisosomi sono così incredibilmente importanti per metastatizzare le cellule tumorali. Per fare questo, hanno sviluppato cellule resistenti alla clorochina.

Ciò comportava la crescita di cellule metastatiche insieme a piccole quantità di clorochina. La maggior parte delle cellule morì, ma quelle che sopravvissero furono tenute e cresciute di nuovo con la clorochina. Mentre si dividevano più volte, ogni generazione successiva diventava sempre più resistente alla clorochina.

Tuttavia, poiché le cellule sono diventate costantemente resistenti, hanno perso la capacità di metastatizzare.

Come spiega Morgan, “La porta oscilla in entrambe le direzioni: quando abbiamo scelto celle resistenti alla clorochina, sono diventate non metastatiche e quando abbiamo scelto cellule metastatiche, hanno acquisito sensibilità alla clorochina, hanno smesso di crescere e sono morte perché, all’improvviso, sono arrivati ​​a dipendere dall’azione lisosomiale che la clorochina toglie “.

Questo risultato può essere utile nel trattamento del cancro. Theodorescu dà un esempio, dicendo: “Con un paziente, se avessero un cancro alla vescica tumore e abbiamo dato clorochina, supponiamo che alcune cellule tumorali diventano resistenti alla clorochina.”

“Prevediamo, in base al nostro studio, che anche se le cellule resistenti riprenderanno a crescere, non sarebbero più metastatiche, il che potrebbe avere un beneficio clinico per il paziente”.

Infine, i ricercatori hanno scoperto che una proteina chiamata ID4 sembra importante in questo processo. Le cellule con livelli più bassi di ID4 erano sensibili alla clorochina e alla metastasi; quelli con livelli più alti di ID4 erano meno metastatici e resistenti alla clorochina.

È possibile che ID4 possa essere utilizzato come marker per prevedere i risultati dei pazienti. Infatti, sono già noti livelli più alti di ID4 per prevedere migliori esiti per il cancro alla vescica, al seno e alla prostata .

Attualmente, vi è un grande interesse per gli inibitori dell’autofagia per l’uso nel trattamento del cancro; questo studio fornisce una visione interessante e senza dubbio ispirerà ulteriori indagini.

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La strategia di sopravvivenza delle cellule tumorali è stata sconfitta con un nuovo approccio

Alcuni tumori combattono contro trattamenti regolari come la chemioterapia o la radioterapia a causa delle loro varie “strategie” di sopravvivenza. Ma manipolando i processi cellulari, gli scienziati hanno ora trovato un modo per aggirare uno dei meccanismi di autoconservazione del cancro.
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Una recente ricerca rivela come possiamo essere in grado di bypassare una delle strategie di sopravvivenza del cancro e innescare la morte delle cellule tumorali.

L’autofagia – un termine che significa “divorare se stessi” in greco – è, normalmente, il modo in cui le cellule si mantengono ordinate e funzionali.

Ciò è dovuto al fatto che quando viene attivata l’autofagia, le cellule scompongono gli elementi che non sono più utili e “riciclano” il materiale per il riutilizzo.

Questo processo ha dimostrato di avere implicazioni complesse per le cellule tumorali; a volte aiuta a distruggerli, ma altre volte li aiuta a prosperare.

Un modo in cui le cellule tumorali usano l’autofagia “nel loro stesso interesse” è quello di eludere l’apoptosi o la morte cellulare.

L’apoptosi e l’autofagia si basano entrambi su meccanismi simili per abbattere il materiale cellulare che non è più utile. Ma mentre l’apoptosi prende questo smontaggio fino in fondo, causando la morte della cellula, nell’autofagia, la morte viene posticipata riciclando parte del materiale cellulare.

In molti casi, i ricercatori hanno scoperto che la chemioterapia e la radioterapia possono aumentare la presenza di autofagia nelle cellule tumorali, il che consente loro di entrare in una modalità “iatale” che li aiuta a eludere la morte cellulare e riprendere la loro attività in seguito.

Mentre i ricercatori hanno studiato l’importanza degli inibitori autofagici nel promuovere l’apoptosi, i meccanismi sottostanti che consentono la morte cellulare quando questo processo di riciclaggio è inibito sono rimasti poco chiari.

Ora, i ricercatori del Cancer Center della University of Colorado ad Aurora hanno iniziato a scoprire alcuni di questi meccanismi, che hanno anche permesso loro di sviluppare una nuova strategia per bypassare l’autofagia delle cellule tumorali e innescare la loro morte in modo più efficiente.

risultati dello studio, condotto da Andrew Thorburn, sono stati pubblicati sulla rivista Developmental Cell .

L’autofagia come “animazione sospesa”

Nel nuovo studio, i ricercatori spiegano che il legame così misterioso tra autofagia e apoptosi è il fattore di trascrizione FOXO3a , che è una proteina che porta con sé “istruzioni” su ciò che dovrebbe avvenire a livello cellulare.

“Il problema”, dice Thorburn, “è questo: molti trattamenti anti-cancro spingono le cellule cancerogene sull’orlo della morte, ma le cellule usano l’autofagia per entrare in una sorta di animazione sospesa, fermandosi ma non morendo”.

Non vogliamo che le cellule tumorali si fermino, vogliamo che muoiano. Dimostriamo che FOXO3a può fare la differenza tra questi due risultati”.

Andrew Thorburn

Si scopre che FOXO3a gioca un ruolo chiave nell’omeostasi cellulare correlata all’autofagia – cioè, aiuta a regolare quel processo. È interessante notare che, tuttavia, l’autofagia aiuta a regolare i livelli di questo fattore di trascrizione.

In altre parole, quando aumenta la presenza di autofagia, i livelli di FOXO3a diminuiscono e quando l’autofagia viene sottoregolata, viene prodotto più FOXO3a, aumentando così il processo di riciclaggio cellulare. Ciò significa che l’autofagia rimane a livelli costanti, a volte nonostante l’azione dei farmaci chemioterapici.

Ricerche precedenti condotte nel laboratorio di Thorburn hanno rivelato che un’altra proteina – nota come PUMA – è fondamentale per “dire” alle cellule quando autodistruggersi. Ora, Thorburn e il team hanno anche scoperto che FOXO3a può aumentare l’espressione del gene che guida la produzione di PUMA.

Per farla breve, quando l’autofagia viene inibita, viene prodotto più FOXO3a e, quando ciò accade, i livelli elevati di FOXO3a aiutano a rafforzare nuovamente la presenza di autofagia nelle cellule tumorali. Ma allo stesso tempo, il fattore di trascrizione aumenta la presenza di PUMA, che guida la morte cellulare.

Il meccanismo suggerisce una terapia combinata

In seguito a queste scoperte, gli scienziati erano interessati a vedere se potevano usare questi meccanismi per rendere le cellule tumorali più vulnerabili all’apoptosi. La loro strategia prevedeva l’utilizzo di inibitori dell’autofagia insieme a un farmaco soppressore del tumore chiamato Nutlin .

Mentre il farmaco è noto per arrestare la crescita delle cellule tumorali, non era stato legato a scatenare la morte cellulare. Quindi, i ricercatori volevano sapere se, accoppiandolo con gli inibitori dell’autofagia, l’apoptosi sarebbe stata suggerita in modo più efficiente.

Il motivo per cui Thorburn e colleghi hanno deciso di testare entrambe le terapie è perché sia ​​l’inibizione dell’autofagia che il Nutlin sono noti per aumentare la produzione di PUMA, sebbene lo facciano attraverso canali indipendenti: FOXO3a e un fattore di trascrizione noto come p53 , rispettivamente.

“Quello che volevamo vedere”, dice il primo autore Brent Fitzwalter, “è se queste due cose insieme – Nutlin e l’inibizione dell’autofagia – aumenterebbero PUMA oltre il punto di inibizione della crescita e fino alla morte cellulare effettiva”.

Dopo aver analizzato una serie di test condotti su colture cellulari e modelli murini di tumori tumorali, i ricercatori sono stati lieti di vedere che questa strategia ha funzionato come speravano.

Il risultato è stato che abbiamo trasformato un farmaco in grado di rallentare la crescita del tumore, ma non abbiamo potuto uccidere le cellule tumorali in una che ora uccide le cellule”.

Andrew Thorburn

Questi risultati, aggiungono i ricercatori, potrebbero fornire le basi per le future sperimentazioni cliniche mettendo alla prova questo trattamento di combinazione per confermare il suo effetto.