La disattivazione della microglia potrebbe essere la chiave per il trattamento della malattia di Alzheimer?
Le scansioni cerebrali delle persone con malattia di Alzheimer hanno rivelato che il danno cerebrale che accompagna l’oblio e la confusione diventa visibile subito dopo che i grovigli di tau iniziano a fondersi in una massa.
Un recente articolo del Journal of Experimental Medicine spiega come la microglia diventa attiva quando iniziano a formarsi i ciuffi di tau.
Gli autori dello studio hanno anche dimostrato che l’eliminazione della microglia ha ridotto notevolmente il danno correlato alla tau nel cervello dei topi geneticamente modificati per sviluppare grovigli di proteine.
Suggeriscono che i risultati indicano un nuovo modo per ritardare la demenza che il danno cerebrale correlato alla tau provoca nell’uomo.
“Se potessi prendere di mira la microglia in un modo specifico e impedire loro di causare danni”, afferma l’autore dello studio senior David M. Holtzman, professore di neurologia presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, MO, “Penso che sarebbe essere un modo davvero importante, strategico e innovativo per sviluppare un trattamento “.
Proteine tossiche e distruzione del tessuto cerebrale
L’Alzheimer è una condizione che distrugge il tessuto cerebrale. Sebbene gli scienziati non siano sicuri di come si manifesti questa forma comune di demenza , hanno due principali sospettati : la tau e la proteina beta-amiloide.
L’evidenza dell’autopsia ha rivelato che la maggior parte delle persone sviluppa con l’età età placche di beta-amiloide e grovigli di tau. Tuttavia, quelli con malattia di Alzheimer sembrano averne molti di più. Inoltre, queste proteine tendono ad accumularsi in un modello prevedibile che inizia nelle aree della memoria del cervello e poi si diffonde.
Nel cervello sano, la proteina tau supporta la funzione dei neuroni, che sono le cellule nervose che compongono il sistema di comunicazione del cervello. La proteina stabilizza i microtubuli, che sono strutture che aiutano i neuroni a trasportare molecole e sostanze nutritive.
Tuttavia, la proteina tau può anche comportarsi in modo anomalo e accumularsi in gruppi tossici che interrompono e uccidono i neuroni.
Ciò si verifica non solo nell’Alzheimer, ma anche in altre condizioni cerebrali progressive come l’encefalopatia traumatica cronica. Questa è una condizione che si verifica spesso nei pugili e nei calciatori a seguito di ripetute lesioni alla testa.
Il nuovo studio riguarda il ruolo della microglia nel processo di aggregazione della tau. Le microglia sono cellule immunitarie che risiedono nel sistema nervoso centrale (SNC) e ne guidano la crescita, lo sviluppo e la funzione.
Il ruolo a doppio taglio della microglia
In ricerche precedenti, il Prof. Holtzman e colleghi avevano già scoperto una relazione tra microglia e tau che sembrava proteggere il sistema nervoso centrale: hanno scoperto che le cellule immunitarie hanno la capacità di limitare la formazione di forme tossiche della proteina.
Tuttavia, ciò che hanno visto li ha anche sospettati che la relazione potesse essere a doppio taglio.
Sembrava che i tentativi della microglia di eliminare i grovigli di tau nelle fasi successive della malattia potessero danneggiare i neuroni vicini.
Quindi, il team ha deciso di dare un’occhiata più da vicino alla relazione microglia-tau usando topi geneticamente modificati che producono una tau umana che si forma facilmente in gruppi.
Questi topi di solito sviluppano grovigli di tau all’età di 6 mesi e mostrano sintomi di danno cerebrale a circa 9 mesi.
Alcuni dei topi portavano anche una variante del gene APOE umano che aumenta di 12 volte il rischio di una persona di sviluppare l’Alzheimer. Il team aveva precedentemente scoperto che questa variante, chiamata APOE4 , aumenta notevolmente la tossicità di tau sui neuroni.
Quando i topi hanno raggiunto i 6 mesi di età, i ricercatori hanno preso da parte e hanno integrato la loro dieta per altri 3 mesi con un composto che riduce la microglia nel cervello. Hanno dato al resto un placebo in modo da poter confrontare gli effetti.
Presenza di microglia vitale per danni cerebrali?
Quando i topi hanno raggiunto i 9,5 mesi di età, gli investigatori hanno esaminato e confrontato il loro cervello. Hanno scoperto che la presenza di microglia ha fatto una notevole differenza nel restringimento del cervello.
I topi con grovigli di tau e il gene APOE4 ad alto rischio che non hanno ricevuto integratori che riducono la microglia hanno mostrato un grave restringimento del cervello.
Questo risultato ha suggerito che la microglia deve essere presente perché si verifichino danni cerebrali.
Al contrario, l’assenza di microglia a seguito dell’assunzione del supplemento ha portato a quasi nessun restringimento del cervello nei topi inclini al groviglio con il gene del rischio APOE4 .
Inoltre, il loro cervello sembrava sano e mostrava poche prove di tau tossica.
Il team ha anche scoperto che topi inclini al groviglio con un gene APOE cancellato avevano un piccolo restringimento del cervello e mostravano pochi segni di tau tossica.
Ulteriori esperimenti hanno rivelato che l’ APOE sembra scatenare la microglia. Una volta che sono attivi in questo modo, le microglia guidano quindi lo sviluppo dei grovigli tossici di tau che distruggono il tessuto cerebrale, suggeriscono i ricercatori.
“La microglia guida la neurodegenerazione”
“La microglia guida la neurodegenerazione”, afferma il primo autore dello studio Yang Shi, Ph.D., ricercatore post dottorato nel laboratorio del Prof. Holtzman, “probabilmente attraverso la morte neuronale indotta da infiammazione”.
“Ma anche in questo caso, se non si dispone di microglia o se si dispone di microglia ma non possono essere attivate, le forme dannose di tau non passano a uno stadio avanzato e non si ottengono danni neurologici” aggiunge.
Questi risultati suggeriscono che la microglia ha un ruolo chiave nella neurodegenerazione e potrebbe essere un obiettivo utile nel trattamento della malattia di Alzheimer e di altre condizioni neurodegenerative.
Sebbene il composto utilizzato dal team per ridurre la microglia nel cervello dei topi non sia adatto all’uso nell’uomo, potrebbe servire come punto di partenza per lo sviluppo di farmaci.
La sfida sarà trovare un modo per colpire la microglia nel punto in cui iniziano a favorire la malattia piuttosto che la salute.
“Se potessimo trovare un farmaco che disattiva in modo specifico la microglia proprio all’inizio della fase di neurodegenerazione della malattia, varrebbe assolutamente la pena valutarlo nelle persone.”
Prof. David M. Holtzman
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