Capire come i tumori del polmone sopravvivono e crescono porta a un nuovo trattamento innovativo.
Il cancro al polmone è ora la principale causa di morte per cancro in Italia , responsabile di quasi 160.000 morti ogni anno.
Molti sono guidati dall’oncogene KRAS. Il KRAS è un gene essenziale, ma nella sua forma mutante è un passo importante nella generazione di molti tipi di cancro.
Per oltre 30 anni, l’oncogene KRAS è stato al centro della ricerca. Trovare un modo per rimuovere i denti sarebbe fondamentale nel trattamento di una serie di tumori.
Come parte di questo sforzo, piuttosto che indirizzare direttamente il gene, alcuni scienziati si sono concentrati su percorsi correlati al gene errante.
Un percorso di interesse si concentra sull’insulina e sul fattore di crescita simile all’insulina 1 (IGF-1). Questo percorso aiuta a regolare l’assorbimento dei nutrienti nella cellula, fornendogli l’energia e gli ingredienti grezzi necessari per crescere.
Se la riserva di combustibile della cellula tumorale potrebbe essere recisa, la sua marcia in avanti potrebbe essere interrotta. Tuttavia, non è chiaro se gli oncogeni KRAS dipendano da questo particolare percorso e, nei trial clinici, i risultati non sono stati incoraggianti.
Infatti, uno studio su topi ha scoperto che i tumori polmonari in realtà sono diventati più aggressivi dopo che il percorso è stato soppresso.
Attaccare i percorsi relativi al KRAS
Imperterrito, una squadra del Boston Children’s Hospital in Massachusetts ha usato un approccio nuovo. Nello studio del mouse sopra menzionato, la via di segnalazione dell’insulina / IGF-1 è stata solo parzialmente chiusa. Nell’ultimo studio, tuttavia, è stata utilizzata una tecnica genetica che la chiudeva completamente.
Per fare questo, gli scienziati hanno incrociato due ceppi di topi geneticamente modificati. Il primo è un modello ben utilizzato per il carcinoma polmonare guidato da KRAS, e l’altro è un topo usato per studiare il diabete che manca di segnalazione di insulina / IGF-1.
Nel modello del mouse per il diabete, la via insulina / IGF-1 viene liberata dalla cancellazione di due geni: Irs1 e Irs2. Queste codificano proteine ”adattive”, che sono essenziali per il corretto funzionamento del percorso insulina / IGF-1.
“Ilnostro studio utilizza un metodo robusto per bloccare la segnalazione di insulina / IGF-1 e affronta una questione di lunga data nel carcinoma polmonare mutante KRAS.Quando si utilizza la genetica, i risultati possono essere più convincenti.”
Autrice senior dello studio Nada Kalaany, Ph.D, assistente professore presso la Harvard Medical School, Boston, MA
Usando il loro nuovo modello, gli scienziati hanno dimostrato che sopprimendo le due proteine dell’adattatore, la segnalazione di insulina / IGF-1 è bloccata e i tumori polmonari sono significativamente soppressi:
“Quasi tutti gli animali in questo modello di cancro del polmone in genere muoiono entro 15 settimane dall’attivazione di KRAS”, afferma Kalaany. “Ma quelli che hanno perso sia Irs1 che Irs2 erano completamente a posto – abbiamo visto quasi nessun tumore da 10 a 15 settimane”.
Questo risultato è importante perché i farmaci che bloccano la segnalazione di insulina / IGF-1 sono già in uso e liberamente disponibili.
I risultati sono pubblicati questa settimana negli Atti della National Academy of Sciences . Mentre i risultati preliminari sono speranzosi, i ricercatori sapevano che c’era più lavoro da fare; il cancro è una malattia complessa, in costante metamorfosi, con un talento terrificante per aggirare gli interventi medici.
Tumore ai polmoni outfoxing
Per osservare se le cellule cancerogene fossero in grado di navigare intorno a questo nuovo posto di blocco, il team ha permesso agli animali di vivere più a lungo per vedere cosa sarebbe successo dopo.
Come spiega Kalaany, “[S] abbastanza, a circa 16 settimane, abbiamo iniziato a vedere alcuni tumori.Quindi, quindi abbiamo chiesto, come erano queste cellule tumorali in grado di superare la perdita di Irs1 e Irs2?”
La risposta è stata trovata nei livelli dei mattoni elementari essenziali: gli amminoacidi. Le cellule tumorali prive delle proteine dell’adattatore non riuscivano a muovere gli amminoacidi nelle loro cellule, nonostante un’abbondante fornitura al di fuori della cellula.
“I fattori di crescita, come l’IGF-1, indicano alle cellule che i nutrienti sono presenti”, dice Kalaany, “quindi quando sopprimete la loro segnalazione, le cellule tumorali non assorbono gli amminoacidi e pensano di essere affamati”.
“Ma abbiamo scoperto che le cellule tumorali possono compensare questo e abbattere le proprie proteine per generare amminoacidi”.
Così, i tumori guidati dal KRAS hanno gettato una palla curva: hanno, ancora una volta, capito una soluzione. Abbattendo se stessi – in un processo noto come autofagia – possono generare la materia prima di cui hanno bisogno per prosperare.
I ricercatori, tuttavia, erano un passo avanti.
Eliminazione del cancro al passaggio
I farmaci che inibiscono la disgregazione proteica sono già disponibili. Questi includono la clorochina, che è attualmente coinvolta in una serie di studi sui farmaci antitumorali, e il bortezomib, che blocca i proteasomi (strutture di digestione delle proteine) ed è già usato per trattare il mieloma .
Quando i due poli dell’attacco furono combinati, i risultati furono più che incoraggianti. Hanno scoperto che le cellule tumorali prive di Irs1 e Irs2 non crescevano bene e, quando gli inibitori venivano aggiunti, la crescita si fermava quasi del tutto.
Saranno necessari ulteriori studi per capire come questi due tipi di farmaci potrebbero interagire in un paziente. Tuttavia, si tratta di una svolta considerevole e i ricercatori sono entusiasti di portarlo alla fase successiva.
“Il nostro lavoro cerca di identificare le dipendenze metaboliche e le vulnerabilità nei tumori”, afferma Kalaany. “Se identifichiamo i collaboratori, ci piacerebbe avere una sperimentazione clinica nel carcinoma polmonare non a piccole cellule che combina inibitori IGF-1 con inibitori autofagici o inibitori del proteasoma”.
Testando fino al punto di rottura ogni parte del kit di sopravvivenza di una cellula tumorale, i ricercatori, un giorno, batteranno il cancro.
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