Alzheimer: scoperto il nuovo meccanismo di perdita delle cellule cerebrali

Un nuovo studio potrebbe modificare gli attuali approcci terapeutici per la malattia di Alzheimer, in quanto gli scienziati scoprono un nuovo percorso di morte cerebrale coinvolto nella condizione.
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Una nuova ricerca svela un meccanismo che fa sì che i neuroni – mostrati qui – muoiano nella malattia di Alzheimer.

I ricercatori guidati da Salvatore Oddo, neuroscienziato presso l’Arizona State University – Banner Health a Phoenix, in Arizona, hanno scoperto un nuovo modo in cui il morbo di Alzheimer (AD) colpisce il cervello. I risultati aprono la strada a un’area di ricerca completamente nuova, così come a nuovi bersagli farmacologici e, si spera, a nuove terapie.

Lo studio – pubblicato sulla rivista Nature Neuroscience – mostra, per la prima volta, il ruolo che il processo di necroptosi gioca nello sviluppo dell’Alzheimer.

Il termine ” necroptosi ” descrive uno dei vari modi in cui una cellula può morire.

Questo tipo di morte cellulare è una cosiddetta forma programmata di necrosi ed è causata da tre proteine: RIPK1, RIPK3 e MLKL.

Fino ad ora, era noto che questo tipo di morte cellulare – dove i neuroni esplodono e muoiono – si verifica in malattie neurodegenerative come la sclerosi multipla e la malattia di Lou Gehrig.

Tuttavia, Oddo e il team hanno voluto sapere se il processo è attivato anche nell’Alzheimer e, in tal caso, come le tre proteine ​​attivano il processo.

Necroptosi identificata per la prima volta in AD

Per fare ciò, i ricercatori hanno analizzato i campioni del cervello umano postmortem di diverse coorti del programma Brain and Body Donation presso il Banner Sun Health Research Institute e il Mount Sinai VA Medical Center Brain Bank.

Alcuni dei campioni di cervello erano appartenuti a pazienti con malattia di Alzheimer e alcuni campioni di cervello sano erano usati come controlli.

Usando i campioni di cervello, Oddo e colleghi hanno misurato i livelli delle tre proteine ​​implicate nella necroptosi. Hanno preso le misure da una regione del cervello chiamata il giro temporale – un’area nota per essere gravemente colpita dalla perdita neuronale durante l’Alzheimer.

Le misurazioni hanno indicato che i livelli delle proteine ​​RIPK1 e MLKL erano più alti nei cervelli AD rispetto ai cervelli di controllo. Dato che queste proteine ​​sono marker per la necroptosi, questi risultati preliminari hanno dato ai ricercatori la prima idea che la forma programmata di necrosi possa effettivamente verificarsi in AD.

Successivamente, i ricercatori volevano vedere se potevano trovare prove per il secondo stadio della necroptosi nel cervello di Alzheimer.

Questo secondo stadio consiste in una reazione a catena tra le tre proteine. Innanzitutto, RIPK1 si collega a RIPK3 e lo attiva. In secondo luogo, RIPK3 si lega e attiva MLKL, che quindi attraversa alcune più trasformazioni biologiche, causando necroptosi.

Dopo aver analizzato l’mRNA e i livelli di proteine, i ricercatori hanno concluso che la necroptosi ha effettivamente avuto luogo nel cervello di AD.

Poi, Oddo e colleghi hanno esaminato i collegamenti tra le tre proteine ​​e la patologia conosciuta di AD. Vale a dire, gli scienziati hanno usato un modello statistico chiamato ” regressione logistica ordinale ” per analizzare i collegamenti con la densità della placca che di solito si costruisce all’interno del cervello di AD.

Hanno anche analizzato le potenziali associazioni con la cosiddetta stadiazione Braak – un metodo comune utilizzato per determinare lo stadio della malattia in Alzheimer e Parkinson.

I ricercatori hanno scoperto che la necroptosi era associata all’accumulo della proteina tau – un marker comune di AD.

Pertanto, la necroptosi sembra correlare con il grado di gravità della malattia.

Tuttavia, non è stata trovata alcuna correlazione tra l’attivazione della necroptosi e la placca beta-amiloide – un’altra caratteristica principale dell’AD. L’assenza di tale correlazione era sconcertante per i ricercatori.

Ulteriori indicazioni di necroptosi

Oddo e il team hanno fatto ulteriori scoperte che indicano che la necroptosi si svolge effettivamente nell’Alzheimer.

Una di queste scoperte è una correlazione negativa che hanno trovato tra il peso del cervello e l’espressione genetica della proteina RIPK1. Una perdita di peso e tessuto cerebrale sono ulteriori caratteristiche che segnalano uno stadio avanzato di AD.

Un altro risultato nello studio riguarda le prestazioni cognitive. I ricercatori hanno trovato una correlazione tra le proteine ​​RIPK1 e MLKL e punteggi inferiori su un test comune di prestazioni cognitive che i pazienti avevano assunto prima di morire.

Infine, i ricercatori volevano vedere se il blocco del processo di necroptosi avrebbe prevenuto la morte neuronale e il deterioramento cognitivo in un modello murino di AD.

In modo incoraggiante, hanno scoperto che, in effetti, l’inibizione dei percorsi proteici per prevenire la necroptosi ha anche ridotto la perdita di neuroni e aumentato le prestazioni cognitive dei topi.

“In questo studio, mostriamo per la prima volta che la necroptosi è attivata nella malattia di Alzheimer, fornendo un meccanismo plausibile alla base della perdita neuronale in questo disturbo”, afferma Winnie Liang, uno dei coautori dello studio.

L’autore principale commenta anche il significato dei risultati, dicendo:

Prevediamo che i nostri risultati stimoleranno una nuova area della ricerca sulla malattia di Alzheimer incentrata su ulteriori dettagli sul ruolo della necroptosi e sullo sviluppo di nuove strategie terapeutiche volte a bloccarlo”.

Salvatore Oddo, capo ricercatore

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