Le metastasi del cancro, la migrazione di cellule da un tumore primario a formare tumori distanti nel corpo, possono essere innescate da una perdita cronica di DNA all’interno delle cellule tumorali, secondo un team guidato dai ricercatori del Weill Cornell Medicine and Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Come avviene la metastasi è stato uno dei misteri centrali della biologia del cancro. I risultati, pubblicati il 17 gennaio su Nature , sembrano aver parzialmente risolto questo mistero. Gli autori hanno tracciato la complessa catena di eventi che deriva dall’instabilità cromosomica – una caratteristica diffusa delle cellule tumorali in cui il DNA viene copiato in maniera errata ogni volta che queste cellule si dividono, dando luogo a cellule figlie con un contenuto di DNA disuguale. Utilizzando modelli di cancro al seno e al polmone, i ricercatori hanno scoperto che l’instabilità cromosomica porta a cambiamenti nelle cellule che causano metastasi.
“Abbiamo dimostrato che l’instabilità cromosomica può causare una perdita di DNA dai nuclei delle cellule tumorali, portando a una risposta infiammatoria cronica all’interno delle cellule – e le cellule possono essenzialmente dirottare quella risposta per consentirsi di diffondersi in organi distanti”, ha detto lo studio autore principale Dr. Samuel Bakhoum, ricercatore Holman presso Weill Cornell Medicine e residente anziano in oncologia da radiazioni presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
La scoperta è principalmente un progresso scientifico di base, ma dovrebbe anche avere implicazioni a lungo termine per lo sviluppo di farmaci antitumorali.
“Le metastasi causano il 90% delle morti per cancro e questo lavoro apre nuove possibilità per mirare terapeuticamente”, ha detto l’autore senior Dr. Lewis Cantley, il direttore Meyer del Sandra e Edward Meyer Cancer Center di Sandra e un professore di biologia del cancro a Weill Cornell Medicina.
Studi precedenti hanno collegato l’instabilità cromosomica alle metastasi, sebbene la ragione del collegamento non sia stata chiara. “La nostra ipotesi iniziale era che l’instabilità cromosomica genera molte cellule tumorali geneticamente diverse e che un processo di selezione darwiniana promuove la sopravvivenza delle cellule che sono in grado di diffondere e formare tumori distanti”, ha detto il dott. Bakhoum.
Quando iniettò cellule tumorali cromosomicamente instabili nei topi, scoprì che avevano molte più probabilità di diffondersi e formare nuovi tumori rispetto alle cellule tumorali in cui era soppressa l’instabilità cromosomica. Questo era vero anche se entrambi i gruppi di cellule tumorali iniziarono geneticamente identici, con lo stesso numero anormale di cromosomi, suggerendo che l’instabilità cromosomica stessa era un driver di metastasi.
I ricercatori hanno esaminato l’attività genica in questi due gruppi di cellule tumorali. Hanno scoperto che quelli con un’elevata instabilità cromosomica avevano un’attività anormalmente elevata derivante da più di 1.500 geni, in particolare in quelli coinvolti nell’infiammazione e nella risposta del sistema immunitario alle infezioni virali. “Queste erano cellule tumorali coltivate in un piatto, non in presenza di cellule immunitarie”, ha detto il dott. Bakhoum. “Siamo rimasti molto sorpresi da questo e ci siamo chiesti cosa potrebbe essere alla base di questa reazione infiammatoria”.
Recenti studi di altri laboratori hanno offerto alcuni indizi: i cromosomi in cellule tumorali instabili a volte possono fuoriuscire dal nucleo cellulare dove risiedono normalmente. Questi cromosomi localizzati male si incapsulano per formare “micronuclei” nel fluido, o citosol, nella parte principale della cellula al di fuori del nucleo principale. Tuttavia, i micronuclei tendono a rompersi alla fine, liberando il DNA nudo nel citosol.
Le cellule interpretano il DNA nel citosol come un segno di un virus infettante, che tipicamente rilascia il suo DNA nel citoplasma quando in un primo momento attacca una cellula. Le cellule umane si sono evolute per combattere questo tipo di infezione virale rilevando il DNA citosolico nudo utilizzando una macchina molecolare chiamata pathway cGAS-STING. Una volta attivato, questo percorso innesca un programma antivirale infiammatorio.
Il dott. Bakhoum e colleghi hanno esaminato le loro cellule tumorali cromosomicamente instabili, e hanno scoperto che avevano effettivamente un sacco di DNA citosolico – e hanno mostrato evidenza di attivazione cronica delle proteine anti-virali cGAS-STING. L’abbassamento dei livelli di cGAS-STING ha ridotto l’infiammazione e ha impedito la capacità delle cellule tumorali altrimenti aggressive di metastatizzare quando iniettate nei topi.
In una normale cellula, una risposta antivirale stimolata dalla perdita di DNA dal nucleo porterebbe presto alla morte della cellula. I ricercatori hanno scoperto, tuttavia, che le cellule tumorali sono riuscite a sopprimere gli elementi letali della risposta cGAS-STING. Allo stesso tempo, usano altre parti della risposta per permettersi di staccarsi dal tumore e diventare mobili all’interno del corpo.
“Cominciano a comportarsi come se fossero determinati tipi di cellule immunitarie, che normalmente vengono attivate dall’infezione”, ha detto il dott. Bakhoum. “In risposta, si spostano molto velocemente nel sito di infezione o ferita nel corpo, facendo così, le cellule cancerose si impegnano in una qualche forma di mimica immunitaria letale.”
I ricercatori stimano, sulla base di recenti studi sulle proprietà dei tumori metastatici, che circa la metà delle metastasi umane hanno origine in questo modo. Attualmente stanno studiando le strategie per bloccare il processo.
Potrebbe non essere possibile prendere in considerazione l’instabilità cromosomica stessa, dal momento che le cellule tumorali sono intrinsecamente inclini a questo, ha detto il dott. Bakhoum. Tuttavia, ha osservato, “le cellule tumorali cromosomicamente instabili, con il loro DNA citosolico, sono fondamentalmente piene del loro stesso veleno”. Annullare la loro capacità di sopprimere la normale e letale risposta antivirale al DNA citosolico, in linea di principio, ucciderebbe queste cellule tumorali aggressive rapidamente, con effetti minimi su altre cellule.
“Uno dei nostri prossimi passi è capire meglio come queste cellule alterano la normale risposta e come possiamo ripristinarla”, ha detto il dott. Bakhoum.
Farmajet 