Gli oncologi dell’Ospedale pediatrico di St. Jude hanno scoperto il tipo di cellula che dà origine al rabdomiosarcoma, il più diffuso tumore dei tessuti molli nei bambini. In precedenza, gli scienziati pensavano che il cancro fosse originato da cellule muscolari immature, perché il tumore somigliava al muscolo al microscopio. Tuttavia, i ricercatori di St. Jude hanno scoperto che il cancro deriva da progenitori immaturi che normalmente si sviluppano nelle cellule che rivestono i vasi sanguigni.
I ricercatori, guidati da Mark Hatley, MD, Ph.D., del Dipartimento di Oncologia, hanno pubblicato i loro risultati nell’8 gennaio della rivista scientifica Cancer Cell .
Hatley ha detto che comprendere la cellula di origine porterà intuizioni male necessarie per aiutare la diagnosi e il trattamento del rabdomiosarcoma. “Stiamo ancora utilizzando la stessa chemioterapia utilizzata 46 anni fa, con gli stessi risultati”, ha affermato Hatley. “Una migliore comprensione del meccanismo del rabdomiosarcoma potrebbe consentire approcci terapeutici completamente nuovi.
“Mentre questi tumori sembrano essere cellule muscolari al microscopio, e i medici avevano pensato che essi provenissero da cellule progenitrici muscolari, ciò non spiegava perché i tumori possono verificarsi in tessuti che non hanno muscoli scheletrici, come la vescica, la prostata e fegato “, ha continuato.
Hatley ha detto che Andrew McMahon, all’università di Harvard, ha ingegnerizzato geneticamente un topo per avere un interruttore biologico che ha permesso ai ricercatori di attivare selettivamente un pezzo chiave di un meccanismo cellulare chiamato Hedgehog. L’attivazione anormale di questa via era nota per scatenare cancri. Jonathan Graff presso l’University of Texas Southwestern Medical Center ha utilizzato questo modello per studiare il ruolo del percorso del riccio nello sviluppo delle cellule di grasso, tuttavia gli animali hanno sviluppato tumori della testa e del collo. Hatley, insieme a Rene Galindo, Eric Olson e in collaborazione con Graff, ha determinato che questi tumori erano rabdomiosarcoma.
“Questi tumori non erano affatto guidati da cellule muscolari, quindi abbiamo deciso di concentrarci sul meccanismo biologico per trovare la cellula di origine in questi tumori di topo”, ha detto Hatley.
I suoi esperimenti hanno rivelato che le cellule che erano diventate rabdomiosarcoma non erano cellule muscolari, ma erano cellule immature che sarebbero maturate nelle cellule che rivestivano la superficie interna dei vasi sanguigni. I vasi sanguigni occupano lo spazio tra le fibre muscolari.
“È stata una sorpresa completa”, ha detto Hatley. “Abbiamo anche scoperto che i tumori si sono sviluppati rapidamente, al momento in uno stadio iniziale di sviluppo che corrisponde a quando tali tumori si sviluppano nei bambini con cancro”.
La scoperta suggeriva che il processo del cancro fosse iniziato prima della nascita. “Infatti, quando abbiamo studiato i topi allo stadio embrionale, abbiamo visto le cellule tra le fibre muscolari espanse in modo esplosivo e formavano tumori all’inizio dello sviluppo”, ha detto Hatley.
I ricercatori hanno anche esplorato se un altro importante meccanismo di attivazione del cancro, chiamato KRAS, potrebbe scatenare il rabdomiosarcoma. Altri scienziati hanno trovato prove che il KRAS potrebbe guidare tali tumori. Tuttavia, quando i ricercatori hanno attivato il KRAS nei modelli preclinici, si è formato un tipo completamente diverso di tumore, chiamato angiosarcoma.
“Questa scoperta ci ha detto che i tumori nel nostro modello dipendevano dall’attivazione della via Hedgehog”, ha detto Hatley. “Ma ha anche suggerito che ci sono probabilmente più cellule di origine per il rabdomiosarcoma.La diversa posizione di tali rabdomiosarcomi può dipendere, ad esempio, dalla cellula di origine.”
Studi dettagliati delle cellule tumorali hanno rivelato che, nel rivoluzionare il tumore maligno, le cellule endoteliali riprendevano anormalmente se stesse durante lo sviluppo iniziale per essere più simili alle cellule muscolari. Una scoperta significativa è stata che le cellule tumorali avevano un meccanismo biologico caratteristico che guida lo sviluppo dei muscoli della testa e del collo. Questa scoperta può aiutare a spiegare perché i rabdomiosarcomi tendono a manifestarsi nella testa e nel collo.
Gli studi genetici delle cellule tumorali hanno rivelato la prova della loro origine come cellule endoteliali. “Siamo stati in grado di guardare indietro nella storia di queste cellule tumorali e vedere che hanno conservato i geni importanti nello sviluppo delle cellule endoteliali”, ha detto Hatley.
Un ulteriore passo importante nella ricerca sarà quello di applicare questi risultati preclinici ai pazienti, analizzando le loro cellule tumorali. Tali studi aiuteranno la diagnosi e il trattamento del rabdomiosarcoma.
“Se gli stessi meccanismi sono veri nei tumori dei nostri pazienti, i risultati potrebbero aiutarci a determinare quali pazienti risponderanno meglio al trattamento”, ha detto Hatley. “E mentre il modello di tumore che stiamo studiando ora non presenta obiettivi per nuovi farmaci, se possiamo scoprire il meccanismo che controlla quel modello, potrebbe produrre bersagli terapeutici”. I risultati possono anche portare a farmaci per prevenire il rabdomiosarcoma nei bambini con una predisposizione genetica al cancro, ha detto Hatley.
La scoperta inaspettata che il rabdomiosarcoma non è in realtà un tumore muscolare può offrire lezioni più ampie per i ricercatori che cercano l’origine cellulare dei tumori. “Queste scoperte ci hanno insegnato a non fare supposizioni sulle origini dei tumori in base al loro aspetto al microscopio o ai geni che vengono attivati”, ha detto Hatley. “Abbiamo bisogno di cercare una comprensione dettagliata della loro biologia evolutiva, una comprensione che può guidarci verso nuove strategie di trattamento”.
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